Seguridad y eficacia de mavacamten y aficamten en pacientes con miocardiopatía hipertrófica
Investigadores de EEUU, España, Italia y Reino Unido realizaron una revisión de la literatura disponible que analizó la eficacia y seguridad de dos drogas, -mavacamten y aficamten- para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrofia, en sus formas obstructiva y no obstructiva, y publicaron sus observaciones en la edición del 18 de marzo de 2025 del Journal of American Heart Association*.
Esta revisión será hoy comentada en la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores partieron de plantear que la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la cardiopatía hereditaria más frecuente del mundo y, si no se trata, conlleva una morbilidad significativa.
Las terapias farmacológicas convencionales, que incluyen β-bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos y disopiramida, son las recomendadas por las guías para el tratamiento de la MCH obstructiva sintomática (HCM por sus siglas en inglés de hypertrophic cardiomyopathy).
Sin embargo, a pesar de estas terapias, los síntomas persisten con frecuencia, lo que representa una necesidad médica continua no satisfecha.
En la MCH no obstructiva (nHCM por sus siglas en inglés de nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy), podría decirse que existe una necesidad médica aún mayor de medicamentos efectivos para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio.
En esta condición, solo los β-bloqueantes y los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos son los recomendados por las guías basándose en datos limitados.
Aunque los pacientes con síntomas persistentes a pesar de la terapia farmacológica en la nHCM pueden someterse a una terapia de reducción septal, esas opciones no están disponibles para ellos.
En este contexto, los inhibidores de la miosina cardíaca (CMI por sus siglas en inglés de cardiac myosin inhibitor) surgieron como pequeñas moléculas orales potentes que se dirigen directamente al sarcómero cardíaco al unirse a las isoformas α y β de la miosina cardíaca para producir una reducción dependiente de la dosis en la tasa de actividad de la adenosina trifosfatasa de miosina, lo que resulta en una disminución de los puentes cruzados miosina-actina y mejora la hipercontractilidad patológica subyacente observada.
Dos CMI hasta la fecha, mavacamten y aficamten, han demostrado eficacia y seguridad en ensayos clínicos aleatorizados y abiertos.
Mavacamten (en Argentina, CAMZYOS) ya está aprobado por numerosas agencias reguladoras para el tratamiento de oHCM (por sus siglas en inglés de obstructive hypertrophic cardiomyopathy) sintomática, pero debido a su reducción asociada en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), riesgo de insuficiencia cardíaca, interacciones fármaco-fármaco (DDI por sus siglas en inglés de drug–drug interaction) y relación farmacocinética-farmacodinámica inconsistente, se han recomendado o aplicado programas rigurosos de monitoreo de seguridad.
Cabe destacar que la farmacocinética se refiere ampliamente a la absorción, distribución, metabolismo y excreción de medicamentos.
Más específicamente, en el contexto de los ensayos clínicos de CMI, se hace referencia a la farmacocinética como la concentración del fármaco.
La farmacodinamia se refiere al efecto de un fármaco en el cuerpo y, en el contexto de estos ensayos clínicos, se define la farmacodinamia específicamente como el efecto que estos CMI tienen en la FEVI.
Como tal, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) instituyó un estricto programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos para exigir un enfoque específico para la prescripción y el monitoreo de mavacamten.
A pesar de estas limitaciones, mavacamten representa una mejora significativa y un paso adelante en el cuidado de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM).
Mavacamten actualmente representa una opción médica de segunda línea para el tratamiento de pacientes con oHCM sintomática que permanecen sintomáticos a pesar de los β-bloqueantes o los bloqueadores de los canales de calcio.
Por el contrario, no está actualmente aprobado para su uso en pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (nHCM) sintomática.
Aficamten (aún en fase experimental) es el segundo CMI de su clase que ha demostrado ser seguro y eficaz en múltiples ensayos clínicos.
Aficamten tiene una vida media más corta que mavacamten, un perfil farmacocinético/farmacodinámico consistente (concentración del fármaco en relación con el efecto sobre la FEVI) y se metaboliza a través de múltiples enzimas CYP (citocromo P450) que dan lugar a interacciones farmacológicas poco frecuentes.
Mavacamten y aficamten tienen estructuras químicas distintas y diferentes sitios de unión a nivel del sarcómero.
Dado su desarrollo más reciente, los datos de seguridad a largo plazo son relativamente limitados para aficamten, y sigue estando bajo revisión regulatoria.
En un período relativamente corto, se ha investigado a fondo ambos CMI, y la gran cantidad de datos generados por estos ensayos requiere una evaluación más exhaustiva.
En esta revisión, los autores resumieron las medidas de seguridad y eficacia informadas en 10 ensayos clínicos de mavacamten y aficamten.
En resumen, los inhibidores de la miosina cardíaca se desarrollaron recientemente para abordar la fisiopatología subyacente de la miocardiopatía hipertrófica y mejorar los síntomas y la calidad de vida.
En esta revisión, se evaluó el perfil farmacológico y los resultados clínicos de mavacamten y aficamten, dos inhibidores de la miosina cardíaca investigados en la miocardiopatía hipertrófica sintomática.
Mediante una búsqueda sistemática, se incluyeron 10 ensayos clínicos con datos de seguridad y eficacia para cada fármaco en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM) y la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (nHCM).
Además, incluyeron datos de agencias reguladoras.
Ambos fármacos demostraron un beneficio sustancial en la reducción de la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (gradientes de Valsalva del tracto de salida del ventrículo izquierdo mejorados en −45 mmHg o más), la carga sintomática (mejora de la clase de la New York Heart Association corregida con placebo ≥1 de al menos 30%) y los biomarcadores cardíacos (razón de la media geométrica de 0,2 para el propéptido natriurético tipo B N-terminal) al tiempo que mejoraban los parámetros de ejercicio (mejora del consumo máximo de oxígeno corregido con placebo de al menos 1,4 a 1,8 mL/kg por minuto) en pacientes con oHCM.
En general, ambos fármacos fueron bien tolerados, aunque los pacientes tratados con mavacamten presentaron tasas más altas de interrupción del tratamiento (debidas en parte al protocolo, 8,7 % frente a 0,5 %, respectivamente, en miocardiopatía hipertrófica obstructiva) debido a la reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el desarrollo de fibrilación auricular (11,5 frente a 4,1 por 100 pacientes-año, respectivamente, en miocardiopatía hipertrófica obstructiva) y la insuficiencia cardíaca (1,7 frente a 0,0 por 100 pacientes-año, respectivamente, en miocardiopatía hipertrófica obstructiva) en comparación con aficamten.
Estas comparaciones se vieron limitadas por una menor duración de la exposición a aficamten, y se requirirá un seguimiento más prolongado.
Los datos sobre miocardiopatía hipertrófica no obstructiva proceden de ensayos de fase II, y hay ensayos de fase III en curso.
Al poner en debate los hallazgos señalados, los autores afirmaron que tanto mavacamten como aficamten mostraron un beneficio significativo en la reducción de la obstrucción del TSVI, la carga de síntomas y los biomarcadores cardíacos, al tiempo que mejoraron la capacidad de ejercicio en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM).
Aunque ambos fármacos muestran un perfil de seguridad prometedor, los ensayos con mavacamten parecieron tener eventos más frecuentes de mareos, síncope, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y reducciones de la FEVI <50% que provocaron la interrupción temporal o permanente del tratamiento.
Las similitudes en las poblaciones inscritas en los ensayos de fase III y la duración razonablemente cercana del seguimiento permiten comparaciones rigurosas de seguridad y eficacia.
Sin embargo, aunque ambos fármacos tienen en curso ensayos de extensión a largo plazo de 5 años, debido al desarrollo más temprano de mavacamten, hay una exposición más prolongada a este en comparación con aficamten.
Por lo tanto, los datos aquí presentados deben contextualizarse con diferentes tiempos de exposición al tratamiento.
Además, cabe destacar que, a pesar de los exhaustivos esfuerzos realizados para considerar las ligeras variaciones en la duración del tratamiento, la duración del seguimiento, el diseño del estudio y las poblaciones de pacientes incluidas al comparar estos ensayos, las comparaciones entre ensayos presentan inherentemente limitaciones.
A medida que los CMI ganan terreno en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica, podrían ser necesarios ensayos comparativos en miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM) y miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (nHCM) para confirmar las diferencias en eficacia y seguridad entre ambos fármacos.
De esta forma, los autores se refirieron a la eficacia
Los dos ensayos fundamentales de mavacamten y aficamten (EXPLORER-HCM y SEQUOIA-HCM, respectivamente) utilizaron la prueba de esfuerzo cardiopulmonar y la clase de la NYHA como parte de sus criterios de valoración primarios y secundarios.
En estos ensayos, ambas pruebas de esfuerzo cardiopulmonar mostraron una mejora sustancial en la capacidad de ejercicio y la carga sintomática en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM).
Sin embargo, en el ensayo SEQUOIA-HCM, la magnitud del efecto corregida con placebo de aficamten sobre el pVO2 categórico (la presión venosa de oxígeno (PvO2) es un valor que indica la cantidad de oxígeno en la sangre venosa) y el cambio en la clase de la NYHA fue del 28,7 %, en comparación con el 19,4 % para mavacamten en el ensayo EXPLORER-HCM.
Estas diferencias se deben al mayor tamaño del efecto de aficamten en pVO 2 (LSMD por sus siglas en inglés de least‐squares mean difference, -diferencia de medias de mínimos cuadrados-) de 1,8 [IC del 95 %, 1,2-2,3] ml/kg por minuto) en comparación con mavacamten (LSMD de 1,4 [IC del 95 %, 0,6-2,1] ml/kg por minuto).
La LSMD más alta y el intervalo de confianza más estrecho significaron que una mayor proporción de pacientes mejoraron su pVO 2 a ≥1,0 ml/kg por minuto con aficamten, que es el cambio clínico mínimo aceptado asociado con la reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas y cardiovascular y hospitalizaciones por todas las causas entre pacientes con insuficiencia cardíaca y en HCM.
Aunque puede que no sea práctico, se necesitaría un ensayo clínico directo para confirmar estas diferencias en el tamaño del efecto.
Sin embargo, las mejoras en la capacidad de ejercicio y la carga de síntomas para ambos CMI fueron significativamente más sólidas que las demostradas para el placebo en el contexto de terapias farmacológicas convencionales (no se permitió la disopiramida en EXPLORER-HCM).
El gran tamaño del efecto observado de los CMI sobre los síntomas, la función y la calidad de vida probablemente tendrá beneficios posteriores en la mejora de la adherencia y el cumplimiento de estas terapias en entornos del mundo real.
Además, una observación distintiva en el ensayo SEQUOIA-HCM es que la mejora en pVO 2 fue consistente en todos los subgrupos, incluidos los pacientes con betabloqueantes al inicio.
En EXPLORER-HCM, los pacientes con betabloqueantes obtuvieron menos beneficios de mavacamten en comparación con los pacientes que no los tomaban.
Esto podría ser simplemente un hallazgo casual en EXPLORER-HCM debido al pequeño tamaño de la muestra (62 pacientes [24,7 %] que no recibían terapia con betabloqueantes) en comparación con SEQUOIA-HCM (109 pacientes [38,7 %] no recibían terapia con betabloqueantes), o puede indicar una posible heterogeneidad del efecto del tratamiento basado en el uso concomitante de betabloqueantes, que actualmente es la terapia de primera línea recomendada en oHCM.
La revisión de la FDA de mavacamten se centró en esta heterogeneidad del efecto basada en el uso de β-bloqueadores en EXPLORER-HCM y concluyó que no estaba claro si este era un verdadero efecto del tratamiento o no.
Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y para comprender mejor la relación entre mavacamten y el uso de β-bloqueadores, porque las guías actualmente recomiendan mavacamten como terapia de segunda línea en pacientes que continúan sintomáticos con β-bloqueadores o bloqueadores de los canales de calcio.
Ambos CMI condujeron a una mejora significativa en los gradientes del TSVI en oHCM, donde el gradiente del TSVI de Valsalva con mavacamten mejoró en un −65% y un −60% para EXPLORER‐HCM y VALOR‐HCM, respectivamente, en comparación con un −58% para aficamten en SEQUIOA‐HCM.
La magnitud de la mejora en los gradientes del TSVI pareció consistente en todos los ensayos y se mantuvo durante los períodos de mantenimiento de estos ensayos.
En términos de resultados informados por los pacientes, el KCCQ-CSS (por sus siglas en inglés de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score) mejoró significativamente en todos los ensayos de fase III de CMI.
Como se presentó en detalle, hubo ciertos matices en la interpretación de los datos del KCCQ-CSS de varios ensayos, incluida la integridad de los datos, así como la respuesta del grupo placebo.
Por ejemplo, el KCCQ-CSS disminuyó en casi 5 puntos en la cohorte placebo de EXPLORER-CN, mientras que permaneció sin cambios o mejoró en las cohortes placebo de EXPLORER-HCM y SEQUOIA-HCM.
La miocardiopatía hipertrófica (HCM) es una enfermedad crónica que no suele progresar rápidamente en un corto período de tiempo, y los pacientes que usan placebo oral generalmente informan una mejoría en lugar de un deterioro.
Los hallazgos en los ensayos son tranquilizadores en cuanto a que los pacientes generalmente se sienten mejor con los CMI.
Se requieren más análisis de los pacientes que responden para comprender los impulsores de la mejora de los resultados informados por los pacientes y si la reducción en el gradiente del TSVI es el impulsor principal de esa mejora.
En la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (nHCM), los datos de seguridad y eficacia de la CMI se derivan de pequeños ensayos de fase II y de la extensión abierta de estos ensayos.
Se podría decir que los pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática son los que más necesitan una terapia que mejore sus síntomas y su capacidad de ejercicio.
Las guías de 2024 recomendaron los β-bloqueantes como terapia de primera línea para la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática.
Sin embargo, esto se basó en la extrapolación de datos de la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva, donde un ensayo reciente demostró que el metoprolol reduce los gradientes del TSVI y mejora los síntomas sin mejorar las presiones de llenado, la capacidad de ejercicio ni el pVO2 .
Por lo tanto, en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva, las terapias disponibles actualmente carecen de evidencia sólida que respalde su uso.
En los datos disponibles del ensayo de fase II, los pacientes tratados con mavacamten en MAVERICK‐HCM no tuvieron una mejoría en la clase NYHA ni en las puntuaciones KCCQ‐CSS en comparación con placebo.
Sin embargo, su estudio de extensión a largo plazo, MAVA‐LTE: cohorte MAVERICK, ha demostrado tasas más altas de mejoría en la clase NYHA (62 % de los pacientes con clase NYHA ≥1) durante la exposición a más largo plazo, aunque de forma abierta.
En el caso de aficamten, en los ensayos abiertos REDWOOD-HCM Cohorte 4 y su extensión en FOREST-HCM, las puntuaciones KCCQ-CSS mejoraron en 11 ± 15 puntos y 14 ± 13 puntos durante 10 y 36 semanas, respectivamente, lo que es comparable a las mejoras observadas en los ensayos clínicos de fase III en ambos CMI en oHCM, sin tener en cuenta el efecto placebo, que varía entre 3 y 6 puntos en oHCM.
Además, se produjo una mejoría de la clase NYHA ≥1 en el 55 % y el 79 % de los pacientes en REDWOOD-HCM Cohorte 4 y FOREST-HCM durante 10 y 36 semanas de tratamiento, respectivamente.
Estos resultados de los ensayos de fase II son alentadores, y cuando se combinan con la seguridad y la eficacia de los CMI en oHCM, dibujan el camino a seguir para el uso de CMI en nHCM.
Dos grandes ensayos de fase III de CMI están en curso en nHCM, ODYSSEY-HCM (Un estudio de Mavacamten en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva; NCT05582395) con mavacamten, y ACACIA-HCM (Ensayo de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de Aficamten en comparación con placebo en adultos con nHCM sintomática; NCT06081894) con aficamten, que definirán la eficacia de los CMI (incluyendo evaluaciones de la carga de síntomas y la capacidad de ejercicio) y la seguridad en esta población.
Dada la importante necesidad no satisfecha en nHCM, se espera que los datos colectivos hasta la fecha y los que se están generando aborden estas necesidades.
En cuanto a la seguridad, los autores plantearon que el mecanismo de acción de los CMI se activa al reducir la hipercontractilidad patológica en la miocardiopatía hipertrófica (HCM), lo que resulta en una modesta reducción de la FEVI.
Sin embargo, es probable que las propiedades individuales de los CMI influyeran en la incidencia de una respuesta ventricular izquierda exagerada o impredecible.
Según los datos disponibles, aficamten podría presentar un perfil de seguridad más favorable en comparación con mavacamten, debido a su metabolismo y a su relación predecible entre la concentración del fármaco y la reducción de la FEVI (farmacocinética/farmacodinámica).
Una comparación exhaustiva de los datos farmacológicos disponibles para mavacamten y aficamten, demuestran una ventana terapéutica más amplia, una vida media más corta y un perfil de CYP más favorable de aficamten, con un potencial de DDI reducido, en comparación con mavacamten.
Mavacamten se metaboliza principalmente por CYP2C19 y CYP3A4, con una vida media relativamente larga (6-9 días en metabolizadores normales de CYP2C19 y hasta 23 días para metabolizadores lentos) y tiempo de eliminación (aproximadamente 45 días en metabolizadores normales de CYP2C19 y hasta 115 días en metabolizadores lentos), lo que también introduce complejidades relacionadas con DDI frecuentes
Por este motivo, todos los ensayos de mavacamten (excepto VALOR-HCM y el MAVA-LTE modificado) requirieron monitorización farmacocinética (p. ej., evaluación de las concentraciones plasmáticas de mavacamten) para guiar los ajustes de dosis.
En VALOR-HCM, la incidencia de FEVI <50% fue mayor que en EXPLORER-HCM.
Aunque los pacientes en VALOR-HCM fueron derivados para terapia de reducción septal, las características basales de estos pacientes fueron similares a los pacientes en EXPLORER-HCM, excepto por una prevalencia más alta de síntomas de clase III de la NYHA (92,9% versus 27,1%, respectivamente).
Tener síntomas de clase III de la NYHA no es una medida confiable y repetible de la gravedad de la enfermedad cuando se compara con pacientes con síntomas de clase II de la NYHA.
Una medida objetiva, NT-proBNP, fue similar entre los pacientes que recibieron mavacamten en VALOR-HCM (mediana de NT-proBNP de 724 ng/L) y EXPLORER-HCM (media geométrica de 777 ng/L) al inicio.
Debido a la implementación poco práctica de la monitorización del nivel del fármaco (farmacocinética) clínicamente, la FDA y otros reguladores no la han requerido para la monitorización terapéutica de mavacamten.
En cambio, los reguladores recomendaron sustitutos como la monitorización guiada por ecocardiografía intensa y el protocolo de titulación descendente forzada utilizando el gradiente de Valsalva LVOT en las primeras 8 semanas de comenzar con mavacamten (FDA) o la genotipificación de CYP2C19 antes del inicio de la terapia (Agencia Europea de Medicamentos).
Cabe destacar que los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos de EXPLORER-HCM, VALOR-HCM y MAVA-LTE no se han publicado con los datos de los ensayos.
La recomendación de la Agencia Europea de Medicamentos para la genotipificación del CYP2C19 se basó principalmente en datos indirectos más que en eventos clínicos.
En primer lugar, los metabolizadores lentos del CYP2C19 han mostrado concentraciones máximas y áreas bajo la curva más altas después de una dosis única de mavacamten en comparación con los metabolizadores normales, lo que teóricamente aumenta su riesgo de efectos secundarios perjudiciales.
Además, PIONEER-HCM demostró que las concentraciones plasmáticas de mavacamten ≥1000 ng/mL se asociaron con reducciones exageradas en la FEVI más allá de lo necesario para eliminar el gradiente del TSVI.
Por lo tanto, persiste la preocupación de que los metabolizadores lentos puedan tener un mayor riesgo de disfunción sistólica después de recibir mavacamten, dado su prolongado tiempo de eliminación y la revisión de la FDA que sugiere que EXPLORER-HCM demostró evidencia de posibles efectos acumulativos de la exposición al mavacamten.
En el estudio EXPLORER‐HCM, 2 pacientes (1 de los cuales era 1 de los únicos 5 metabolizadores lentos del CYP2C19 incluidos en el estudio) demostraron concentraciones plasmáticas elevadas de mavacamten y una FEVI <50% en la semana 30 a pesar de que no se permitió un aumento de la dosis de mavacamten después de la semana 14.
Entre los 10 pacientes con un nivel de mavacamten (farmacocinética) ≥1000 ng/mL que provocó la interrupción temporal del tratamiento en la cohorte MAVA‐LTE: EXPLORER, 6 eran metabolizadores intermedios del CYP2C19 y 2 tuvieron una reducción concurrente de la FEVI <50%.
A pesar de estos datos, la monitorización del nivel clínico de mavacamten (farmacocinética) se interrumpió en el MAVA-LTE modificado, y los últimos datos de seguimiento a largo plazo no mostraron un aumento significativo en la incidencia de eventos de FEVI < 50 %.
EXPLORER-CN evaluó la seguridad y eficacia de mavacamten bajo parámetros farmacocinéticos en una población china con oHCM con tasas más altas de estado de metabolizador de CYP2C19 de intermedio a lento (60,5% del total de pacientes en comparación con el 27,5% del total de pacientes en el ensayo EXPLORER-HCM).
En este estudio de 30 semanas, solo 1 paciente (un metabolizador intermedio de CYP2C19) desarrolló niveles farmacocinéticos de mavacamten ≥1000 ng/mL, y ningún paciente desarrolló una FEVI <50%.
Sin embargo, el régimen de dosificación para EXPLORER-CN se adaptó para permitir una estrategia más segura en comparación con EXPLORER-HCM y VALOR-HCM.
Los pacientes del estudio EXPLORER-CN comenzaron con una dosis más baja (2,5 mg) de mavacamten (en comparación con 5 mg en los otros ensayos) y se les permitieron dosis tan bajas como 1 mg (en comparación con un mínimo de 2,5 mg en los otros ensayos).
Los pacientes del estudio EXPLORER-CN también alcanzaron dosis generales más bajas al final del estudio.
En el estudio EXPLORER-CN, el 59 % de los pacientes recibían una dosis de 5 mg o menos al final del estudio en la semana 30, y ningún paciente recibía una dosis de 15 mg.
Por el contrario, el 49 % y el 45 % de los pacientes del estudio EXPLORER-HCM y VALOR-HCM recibían una dosis ≤5 mg al final del estudio en la semana 30 y la semana 16, respectivamente, y el 11 % y el 21 % recibían una dosis de 15 mg, respectivamente.
Como tal, aunque EXPLORER‐CN demostró la seguridad del uso de mavacamten en una población con mayor riesgo de toxicidad, su régimen de dosificación afectó la comparabilidad del estudio y la extrapolación del efecto de mavacamten sobre la capacidad funcional.
Se ha demostrado que Aficamten tiene un nivel de fármaco lineal consistente con el efecto de la FEVI (relación farmacocinética/farmacodinámica), como se confirmó en múltiples ensayos, con múltiples vías metabólicas que reducen significativamente su potencial de DDI y hasta la fecha eliminan cualquier necesidad de genotipado de metabolizadores y revisión exhaustiva de medicamentos, lo que simplifica el proceso de prescripción para los médicos.
Además, aficamten tiene una vida media más corta (3,5 días), lo que permite un aumento más rápido de la dosis del fármaco en estudio, donde los ensayos clínicos de fase III permitieron aumentos de dosis cada 2 semanas para aficamten en comparación con cada 4 a 6 semanas para mavacamten.
Estas propiedades de aficamten podrían permitir un enfoque de implementación más simple en la práctica clínica.
La seguridad de aficamten se demostró tanto en el ensayo SEQUOIA-HCM, donde 5 (3,5 %) pacientes tuvieron una FEVI < 50 % sin interrupción del fármaco, como en análisis de seguridad integrados posteriores, donde los perfiles de seguridad fueron similares para aficamten en comparación con placebo y fueron consistentes durante una duración prolongada del tratamiento.
Los ensayos de Aficamten no utilizaron monitorización farmacocinética clínica, que las comparaciones entre ensayos deben tener en cuenta al evaluar la seguridad.
En este contexto, VALOR-HCM representa un comparativo más práctico para SEQUOIA-HCM que EXPLORER-HCM.
En el ensayo EXPLORER-HCM, 14 (11,4 %) pacientes se sometieron a ajustes de dosis basados en la monitorización farmacocinética sin una reducción concurrente de la FEVI.
Se desconoce si el perfil de seguridad de mavacamten y la incidencia de FEVI < 50 % habrían sido similares si no se hubieran realizado estos ajustes de dosis basados en la farmacocinética.
En el estudio VALOR‐HCM, donde no se utilizó monitorización farmacocinética, 9 (8,3%) pacientes (de los cuales 7 [12,5%] estaban en el grupo original de mavacamten y 2 [3,8%] estaban en el grupo cruzado de placebo) tratados con mavacamten tuvieron una FEVI <50% durante 32 semanas de tratamiento.
La fibrilación auricular es otra complicación frecuente de la miocardiopatía hipertrófica.
En ensayos clínicos, los pacientes incluidos en los ensayos con aficamten parecieron presentar una menor incidencia de fibrilación auricular en comparación con los pacientes incluidos en los ensayos con mavacamten.
Aún no está claro si estos hallazgos son aleatorios debido al tamaño reducido de las muestras y al exceso de visitas y monitorización en los ensayos clínicos, o si existe una asociación entre las propiedades de un IMC específico y la fibrilación auricular.
El seguimiento a largo plazo y la acumulación de datos de exposición ayudarán a dilucidar estas observaciones.
Estudios previos han demostrado que el índice de volumen auricular izquierdo predice de forma independiente la aparición de fibrilación auricular.
Por lo tanto, la mejoría del índice de volumen auricular izquierdo en los que tomaron mavacamten (valor inicial, 40 ± 12 ml/m 2 ; cambio medio, −7,5 ml/m 2 [IC del 95 %, −9,0 a −6,1 ml/m 2 ]) en comparación con placebo (valor inicial, 41 ± 14 ml/m 2 ; cambio medio, −0,1 ml/m 2 [IC del 95 %, −1,6 a 1,5 ml/m 2 ]; P < 0,0001) en el ensayo EXPLORER‐HCM debería teóricamente ayudar a reducir la aparición de fibrilación auricular.
Sin embargo, a pesar de las mejoras en el índice de volumen auricular izquierdo, la tasa de eventos de fibrilación auricular con mavacamten fue mayor en comparación con placebo en los ensayos (11,5 eventos frente a 7,4 eventos por 100 pacientes-año, respectivamente) y en comparación con los pacientes que recibieron aficamten (4,1 eventos por 100 pacientes-año).
Curiosamente, la tasa de fibrilación auricular con placebo (7,7 eventos por 100 pacientes-año) en los ensayos con aficamten fue esencialmente la misma que con placebo en los ensayos con mavacamten.
Además, los eventos de fibrilación auricular fueron algo comunes en pacientes en la cohorte MAVA-LTE: EXPLORER, con 33 (14,3 %) pacientes afectados durante un tiempo de seguimiento medio de 166 semanas, y el ensayo VALOR-HCM, con 4 (7,1 %) pacientes tratados con mavacamten afectados (mientras que ningún paciente tratado con placebo tuvo fibrilación auricular) durante un seguimiento medio de 16 semanas.
Hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado si ciertos factores, como la dosis de mavacamten o el estado metabolizador del CYP2C19, podrían tener una asociación, o si estas tasas de fibrilación auricular son simplemente un reflejo de la carga significativa de la enfermedad en esta población y la evaluación frecuente requerida para estos pacientes durante el inicio del tratamiento con mavacamten.
En un pequeño estudio sobre muestras auriculares quirúrgicas humanas, mavacamten inhibió la cadena pesada de α-miosina presente en las aurículas a una tasa similar a la de la cadena pesada de β-miosina presente en el ventrículo.
Esta amplitud reducida de la contracción auricular provocaría una contractilidad auricular deprimida.
Hasta la fecha, no se han realizado evaluaciones similares de la afinidad de la cadena pesada de α-miosina auricular para aficamten, que, como se mencionó anteriormente, presenta diferentes sitios de unión a la miosina que mavacamten.
Se desconoce si esta amplitud reducida de la contracción auricular puede potenciar el desarrollo de fibrilación auricular y las diferencias en la incidencia de fibrilación auricular entre las miocardiopatías crónicas.
Un seguimiento a largo plazo de aficamten en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM) ayudará a aclarar esta relación.
Un estudio observacional reciente de una cohorte de pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva que tomaban mavacamten tuvo tasas más altas de fibrilación auricular de nueva aparición que lo informado en ensayos clínicos de fase III, aunque dichos datos preliminares requieren estudios multicéntricos para confirmarlos.
En comparación con placebo, los eventos adversos relacionados con el tratamiento, mareos, síncope e insuficiencia cardíaca parecieron ocurrir con tasas más altas en mavacamten en comparación con aficamten entre los ensayos clínicos incluidos, aunque se necesita un seguimiento más prolongado de los estudios de extensión a largo plazo.
En total, el 26,8%, el 7,1% y el 13,0% de los pacientes informaron mareos con mavacamten durante la duración controlada con placebo en EXPLORER-HCM, VALOR-HCM y EXPLORER-CN, respectivamente.
Por el contrario, el 4,2% de los pacientes informaron mareos con aficamten en SEQUOIA-HCM.
No está claro por qué las tasas de mareos fueron tan sustanciales en EXPLORER-HCM en comparación con otros ensayos de mavacamten, pero parece que su ensayo de extensión a largo plazo informa tasas de mareos más similares a las de los otros ensayos, donde el 17,7 % de los pacientes informaron mareos durante un seguimiento medio de 166 semanas en MAVA-LTE: cohorte EXPLORER.
De manera similar, el síncope ocurrió a una tasa del 5,7 % con mavacamten en EXPLORER-HCM (frente al 1,6 % en placebo), mientras que no se informó en SEQUOIA-HCM (no se informaron eventos de baja frecuencia <2 %).
La insuficiencia cardíaca también se presentó con una baja incidencia en pacientes con mavacamten (4,3 % de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva y 2,3 % de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva) y con aficamten (ningún paciente con miocardiopatía hipertrófica obstructiva y 2,4 % de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva).
La mortalidad fue poco frecuente en los ensayos de CMI, y ninguna fue atribuible al producto en investigación.
Los datos preclínicos mostraron que mavacamten produjo teratogenicidad en dos especies animales a dosis de exposición clínicamente relevantes (una dosis humana equivalente estimada de 15 mg/día).
Con base en estos datos, la FDA sugirió que mavacamten tiene una alta probabilidad de teratogenicidad fetal, lo que motivó la recomendación del uso de anticonceptivos en mujeres con capacidad reproductiva durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la dosis final.
Queda por determinar si mavacamten tiene potencial de teratogenicidad fetal.
Estas consideraciones son importantes dado el número significativo de pacientes con miocardiopatía hipertrófica en edad reproductiva.
Dada la limitada evidencia disponible hasta la fecha, se requiere un profundo conocimiento de la relación entre un CMI, la dosis objetivo y su seguridad y eficacia para trasladar su uso a la práctica clínica habitual.
En cuanto al uso de CMI en la miocardiopatía hipertrófica no relacionada con la enfermedad (MiHCM), una actualización reciente de la cohorte MAVERICK MAVA-LTE informó una tasa de reducción del 27 % de la FEVI <50 % durante el tratamiento con mavacamten durante aproximadamente 2,5 años de seguimiento, utilizando objetivos farmacocinéticos en ensayos clínicos estrictamente controlados.
Si bien estas reducciones parecen ser reversibles y muchos pacientes son reexpuestos a mavacamten, estas preocupaciones de seguridad surgen en el contexto de una eficacia mixta en los dos estudios disponibles con mavacamten para la Miocardiopatía hipertrófica no relacionada con la enfermedad (MiHCM).
Aficamten se probó en dos ensayos clínicos abiertos en miocardiopatía hipertrófica no relacionada con la edad en la misma población de pacientes, utilizando ecocardiografía de lectura local sin objetivos farmacocinéticos ni monitorización.
En la cohorte 4 de REDWOOD-MIH, el 7,3 % de los pacientes (todos con fibrilación auricular subyacente) presentó una FEVI <50 % durante 10 semanas de tratamiento, mientras que el 5,9 % de los pacientes (también en el contexto de fibrilación auricular) presentó una FEVI <50 % durante 36 semanas de tratamiento en el ensayo FOREST-MIH.
La seguridad y eficacia de mavacamten y aficamten en miocardiopatía hipertrófica no relacionada con la edad se están evaluando en dos grandes ensayos de fase III.
En última instancia, la etiqueta regulatoria específica de CMI tendrá un impacto significativo en el grado de adopción y uso de cada CMI individual.
La etiqueta actual de mavacamten emitida por la FDA es engorrosa para médicos y pacientes, pero está diseñada para optimizar el uso seguro de mavacamten a la luz del diseño y los hallazgos de los ensayos clínicos.
Con base en los datos presentados en este estudio, el riesgo de FEVI <50% e insuficiencia cardíaca con mavacamten es bajo en los primeros meses de inicio de mavacamten, con el riesgo aumentando con el tiempo relacionado con la exposición prolongada y la posible acumulación de la droga.
Como tal, la fase de inicio actual exigida por la FDA de mavacamten no necesariamente capturará la mayoría de los eventos de FEVI <50% o insuficiencia cardíaca.
Aún está por verse cómo se podría aplicar un programa de evaluación de riesgos y estrategias de mitigación o una estrategia de monitoreo intenso para aficamten.
Los autores admitieron limitaciones de esta revisión
Las comparaciones entre ensayos representan una de ellas.
Sin embargo, las características basales de los ensayos incluidos, especialmente los de fase III, son razonablemente comparables y deberían permitir evaluaciones de eficacia y seguridad.
Los ensayos abiertos tuvieron diferentes duraciones de seguimiento, lo que pudo influir en la interpretación de la proporcionalidad; por ello, se proporcionaron las tasas de eventos.
Finalmente, esta fue una revisión cualitativa sin metaanálisis debido al pequeño número de ensayos y a la significativa heterogeneidad entre ellos.
Como conclusiones, tanto mavacamten como aficamten son medicamentos seguros que muestran beneficios en la reducción de la obstrucción del TSVI, la carga sintomática y los biomarcadores cardíacos, a la vez que mejoran la capacidad de ejercicio en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática.
Si bien los ensayos con mavacamten y aficamten muestran una mejora sustancial del pVO₂ con IC superpuestos, los limitados datos disponibles sugieren una mayor magnitud del efecto en los ensayos con aficamten sobre el pVO₂ y el resultado coprimario de la mejora del pVO₂ categórico y la clase de la NYHA, en comparación con los ensayos con mavacamten.
Aficamten también parece tener un perfil de seguridad general mejorado en comparaciones indirectas, con mínimas interacciones farmacológicas esperadas, así como menores tasas de insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular e interrupción del tratamiento debido a reducciones de la FEVI (en parte basadas en el protocolo) en comparación con mavacamten, aunque esta comparación se ve limitada por los tiempos de seguimiento más cortos en los ensayos con aficamten hasta la fecha.
Los datos de los ensayos de extensión abiertos a largo plazo de 5 años, actualmente en curso, permitirán comprender mejor las diferencias en eficacia y seguridad de estos medicamentos.
Una vez disponibles comercialmente, y aunque logísticamente difícil, una comparación directa de mavacamten y aficamten en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva podría ampliar la comprensión de las similitudes y diferencias entre estos medicamentos.
Los datos del ensayo MAPLE-HCM en curso (Metoprolol vs. Aficamten en pacientes con obstrucción del TSVI en la capacidad de ejercicio en la MIH; NCT05767346) proporcionarán evidencia del papel de aficamten versus metoprolol como terapia de primera línea en la HCM.
El próximo objetivo se centrará en pacientes asintomáticos con el objetivo de lograr una remodelación inversa y prevenir complicaciones a largo plazo.
En la miocardiopatía no obstructiva, los estudios de fase II han sido alentadores, pero se requiere más evidencia de los ensayos de fase III en curso para abrir la puerta a la primera terapia basada en la evidencia para pacientes con HCM no obstructiva.
Estas direcciones y objetivos futuros para los CMI podrían permitir llegar a una terapia uniforme para todos los pacientes con miocardiopatía hipertrófica independientemente del fenotipo subyacente.
* Davis BJ, Volk H, Nguyen O, Kamna D, Chen H, Barriales-Villa R, Garcia-Pavia P, Olivotto I, Owens AT, Coats CJ, Abraham TP, Solomon SD, Maron MS, Masri A. Safety and Efficacy of Mavacamten and Aficamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2025 Mar 18;14(6):e038758. doi: 10.1161/JAHA.124.038758. Epub 2025 Mar 7. PMID: 40055855.
