Semaglutida, una nueva vía para la reducción del riesgo de ECV
El 11 de noviembre de 2023, Medscape distribuyó por e-mail un extenso análisis en su boletín, acerca de la Semaglutida a la que califica como ‘una nueva vía’ para la reducción del riesgo de ECV, el ensayo SELECT
Esta droga ayuda a reducir el nivel de azúcar en sangre únicamente cuando este nivel de azúcar está demasiado elevado y puede ayudar a prevenir una enfermedad cardiaca.
Se usa para tratar a adultos (a partir de los 18 años de edad) con diabetes tipo 2 cuando la dieta y el ejercicio no son suficientes:
• como única medicación antidiabética cuando no puede utilizar metformina (otro medicamento para la diabetes) o
• con otros medicamentos para la diabetes: cuando estos no son suficientes para controlar sus niveles de azúcar en sangre. Estos pueden ser medicamentos que se toman por vía oral o se inyectan, como la insulina.
Es importante que simultáneamente con su administración, se continúe con la dieta y el plan de ejercicio correspondiente.
Semaglutida es un análogo del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) con un 94% de homología de secuencia con el GLP-1 humano.
La NOTICIA DEL DÍA, en una traducción propia al castellano, transcribirá el mencionado articulo*.
Los resultados finales del ensayo SELECT han demostrado que el fármaco contra la obesidad semaglutida (Wegovy) produjo una reducción constante de alrededor del 20% frente al placebo en los principales criterios de valoración de eventos cardiovasculares durante un seguimiento de aproximadamente 3 años en pacientes con sobrepeso u obesidad y enfermedades cardiovasculares.
«Se trata de un conjunto de resultados muy interesante. Creo que va a tener un gran impacto en un gran número de personas», afirmó el investigador principal, el Dr. A. Michael Lincoff, vicepresidente de investigación en el departamento de medicina cardiovascular de Cleveland. Clinic, Cleveland, Ohio, dijo a theheart.org | Cardiología de Medscape.
«Y desde un punto de vista científico, estos datos muestran que ahora tenemos una nueva vía o un nuevo factor de riesgo modificable para la enfermedad cardiovascular que podemos utilizar en nuestros pacientes con sobrepeso u obesidad», añadió.
En el ensayo participaron 17.604 pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular y un IMC de 27 o superior (el IMC medio fue de 33), que fueron asignados aleatoriamente a recibir semaglutida, un agonista del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), administrado mediante inyección subcutánea una vez por semana. en una dosis que aumenta gradualmente hasta 2,4 mg al día en la semana 16, o placebo.
El nivel medio de hemoglobina glucosilada basal fue del 5,8% y el 66,4% de los pacientes cumplían los criterios de prediabetes.
Los pacientes perdieron una media del 9,4% de su peso corporal durante los primeros 2 años con semaglutida frente al 0,88% con placebo.
El criterio de valoración cardiovascular primario (una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio (IM) no mortal o accidente cerebrovascular no mortal) se redujo significativamente, con un índice de riesgo de 0,80 (IC del 95 %, 0,72 a 0,90; P < 0,001 ) .
La muerte por causas cardiovasculares, el primer criterio de valoración secundario confirmatorio, mostró una reducción del 15 % (HR, 0,85; P = 0,07), pero esto no cumplió con los criterios de significación estadística y, debido al diseño jerárquico del ensayo, esto significó que las pruebas de superioridad no se realizó para los criterios de valoración secundarios confirmatorios restantes.
Sin embargo, los resultados mostraron reducciones de alrededor del 20% para el criterio de valoración compuesto de insuficiencia cardíaca y para la mortalidad por todas las causas, con intervalos de confianza que no cruzaron 1,0, y se observaron efectos direccionalmente consistentes para todos los criterios de valoración secundarios de apoyo.
El índice de riesgo para el criterio de valoración compuesto de insuficiencia cardíaca fue de 0,82 (IC del 95 %, 0,71 – 0,96) y el CRI para muerte por cualquier causa fue de 0,81 (0,71 – 0,93).
Los IM no mortales se redujeron en un 28 %, índice de riesgo de 0,72 (IC del 95 %, 0,61 – 0,85).
Los efectos de semaglutida sobre el criterio de valoración principal parecieron ser similares en todos los subgrupos preespecificados.
Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron en el 16,6% en el grupo de semaglutida, principalmente efectos gastrointestinales (GI), y en el 8,2% en el grupo de placebo.
Lincoff presentó los resultados del ensayo en las Sesiones Científicas de la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA) de 2023, que se celebraron en Filadelfia. También se publicaron simultáneamente en línea en el New England Journal of Medicine .
Lincoff explicó que hay una creciente pandemia de sobrepeso y obesidad en todo el mundo con evidencia clara durante años de que estas condiciones aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y, sin embargo, hasta ahora no ha habido evidencia de que alguna terapia farmacológica o de estilo de vida pueda reducir el mayor riesgo. conferido por el sobrepeso/obesidad.
«Los pacientes del ensayo ya estaban tomando terapias de atención estándar para otros factores de riesgo, como la hipertensión y el colesterol, por lo que este medicamento proporciona un beneficio adicional», afirmó.
Lincoff cree que estos datos conducirán a un gran aumento en el uso de semaglutida, que ya está disponible para el tratamiento de la obesidad y la diabetes, pero puede ser difícil obtener un reembolso.
«Hay muchas dificultades para lograr que los pagadores paguen por este medicamento para controlar el peso. Pero con estos nuevos datos del ensayo SELECT debería haber más disposición, al menos en la población con antecedentes de enfermedad cardiovascular», comentó.
En la diabetes, donde ya está demostrado que hay una reducción del riesgo cardiovascular, es más fácil obtener el reembolso de estos medicamentos, señaló.
Sobre los datos de resultados, Lincoff dijo que no podía explicar por qué la muerte cardiovascular no se redujo significativamente mientras que la mortalidad por todas las causas parecía reducirse de manera más definitiva.
«Las curvas de muerte cardiovascular se separaron, luego se fusionaron y luego se separaron nuevamente. Realmente no sabemos qué está pasando allí. Puede ser que algunas muertes se hayan clasificado erróneamente. Este ensayo se realizó durante la era COVID y es posible que haya habido menos información. disponible en algunos pacientes debido a eso».
Pero añadió: «La mortalidad por todas las causas es más tranquilizadora, ya que no depende de la clasificación de la causa de muerte.
Debido al diseño del ensayo, no podemos afirmar formalmente una reducción en la mortalidad por todas las causas, pero «los resultados sugieren que hay un efecto en este criterio de valoración. Y todos los diferentes tipos de eventos cardiovasculares se redujeron de manera similar de manera consistente, con efectos similares observados en todos los subgrupos. Eso es muy tranquilizador».
Los expertos externos en el campo también quedaron impresionados con los datos.
La comentarista designada del ensayo en la reunión de la AHA, Ania Jastreboff, MD, profesora asociada de medicina (endocrinología) en la Facultad de Medicina de Yale, New Haven, Connecticut, dijo que el ensayo SELECT fue «un punto de inflexión en el tratamiento de la obesidad y un llamado a acción.
«Ahora es el momento de tratar la obesidad para mejorar los resultados de salud en personas con enfermedades cardiovasculares», afirmó.
Jastreboff señaló que se estima que un IMC alto fue responsable de 4 millones de muertes en todo el mundo en 2015, dos tercios de las cuales fueron causadas por enfermedades cardiovasculares. Y presentó datos que muestran que las personas estadounidenses que cumplen con los criterios SELECT aumentaron de 4,3 millones en 2011-12 a 6,6 millones en 2017-18.
Destacó una limitación importante del ensayo SELECT: inscribió a un número bajo de mujeres (38%) y minorías étnicas, y solo el 12% de la población del ensayo era negra.
Deepak Bhatt, MD, director del Mount Sinai Fuster Heart Hospital, en la ciudad de Nueva York, describió los resultados de SELECT como «un paquete de datos completamente convincente».
«Estos resultados son incluso mejores de lo que esperaba», dijo Bhatt a theheart.org | Cardiología de Medscape .
«Hay una reducción significativa de los IM, como había anticipado, pero además hay una reducción de las muertes por todas las causas. Se pueden debatir las estadísticas, aunque en un nivel de sentido común, creo que es un hallazgo real», afirmó.
«Dado que el IM, la insuficiencia cardiaca, la nefropatía y la revascularización se reducen, e incluso el accidente cerebrovascular es numéricamente menor, tiene sentido que se reduzca la mortalidad por todas las causas», afirmó.
«Para mí, aparte de los efectos secundarios gastrointestinales, ésto cuenta ….”.
Steve Nissen, MD, director académico del Instituto del Corazón, Vascular y Toráccico de la Clínica Cleveland, se mostró igualmente optimista.
«Estos datos prueban lo que muchos de nosotros hemos sospechado durante mucho tiempo: que perder peso puede reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.
Esta es una gran noticia para los pacientes que viven con obesidad. La epidemia de obesidad está fuera de control», añadió.
«Necesitamos terapias que mejoren los resultados cardiovasculares causados por la obesidad y esto demuestra que la semaglutida puede lograrlo.
Creo que este es el comienzo de una era completamente nueva para los pacientes con obesidad».
Michelle O’Donoghue, MD, profesora asociada de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, calificó los resultados de SELECT como «tanto intrigantes como convincentes. Sin duda, estos hallazgos brindan mayor respaldo al uso de semaglutida en una población de individuos de prevención secundaria mucho más amplia». con obesidad.»
Christie Ballantyne, MD, directora del centro para la prevención de enfermedades cardiometabólicas del Baylor College of Medicine, Houston, Texas, describió el estudio SELECT como «un ensayo histórico que cambiará la práctica de la medicina con respecto a cómo tratamos la obesidad».
Lo comparó con el histórico ensayo 4S de 1994, el primer estudio en el área de la terapia para reducir el colesterol que mostró un beneficio claro en la reducción de los eventos cardiovasculares y la mortalidad total, y «comenzó un cambio drástico en la forma en que los médicos abordaban el tratamiento del colesterol». «
En cuanto a la reducción más sólida de las muertes por todas las causas en comparación con la muerte cardiovascular, Ballantyne señaló: «La decisión de estar vivo o muerto es algo que todo el mundo acierta.
Por el contrario, a veces es difícil determinar la causa de la muerte.
Lo más importante es que el beneficio sobre la mortalidad total también proporciona la seguridad de que esta terapia no tiene ningún efecto adverso». sobre el aumento de las muertes no cardiovasculares».
En cuanto a los efectos secundarios observados con semaglutida, Lincoff informó que el 10% de los pacientes en el grupo de semaglutida interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales frente al 2% en el grupo de placebo. Dijo que se trataba de «un problema esperado».
«Los efectos gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea, son efectos secundarios conocidos de toda esta clase de medicamentos.
La dosis se aumenta lentamente para controlar estos efectos adversos, pero habrá una proporción de pacientes que no podrán tolerarlos, aunque la gran mayoría puede continuar.»
Señaló que, si bien se permitió la reducción de la dosis, de los pacientes que todavía tomaban el medicamento a los 2 años, el 77% tomaba la dosis completa y el 23% tomaba una dosis reducida.
Lincoff señaló que no hubo eventos adversos graves con semaglutida.
«Esta es, con diferencia, la base de datos más grande sobre el medicamento con un seguimiento a largo plazo y no vimos la aparición de ninguna nueva señal de seguridad, lo cual es muy tranquilizador».
Nissen dijo que la tasa del 16% de pacientes que suspenden el medicamento debido a la tolerabilidad «no es una cifra trivial».
Observó que la dosis de semaglutida utilizada en este estudio fue mayor que la utilizada en la diabetes.
«Hicieron esto para tratar de lograr una mayor pérdida de peso, pero luego surgen más problemas con la tolerabilidad. Es una compensación. Si los pacientes experimentan efectos adversos, se puede reducir la dosis, pero entonces se perderá algo de efecto. Todos los agonistas el GLP-1 tienen efectos secundarios gastrointestinales; es parte de la forma en que funcionan».
Al especular sobre el mecanismo detrás de la reducción de eventos cardiovasculares con semaglutida, Lincoff no cree que se trate solo de una reducción de peso.
«Las curvas de eventos comienzan a divergir muy pronto después del inicio de la prueba y, sin embargo, la pérdida máxima de peso no ocurre hasta aproximadamente las 65 semanas. Creo que algo más está sucediendo”.
En el artículo, los investigadores señalan que en estudios con animales se ha demostrado que los agonistas de GLP-1 reducen la inflamación, mejoran la función endotelial y del ventrículo izquierdo, promueven la estabilidad de la placa y disminuyen la agregación plaquetaria.
En este ensayo, la semaglutida se asoció con cambios en múltiples biomarcadores de riesgo cardiovascular, incluida la presión arterial, la circunferencia de la cintura, el control glucémico, la nefropatía y los niveles de lípidos y proteína C reactiva.
Lincoff también señaló que se observaron beneficios similares en pacientes con diferentes niveles de sobrepeso, y en aquellos que eran prediabéticos y aquellos que no lo eran, por lo que el beneficio no dependía del IMC inicial ni de los niveles de hemoglobina glucosilada.
O’Donoghue estuvo de acuerdo en que podrían estar implicados otros efectos, además de la pérdida de peso.
«La reducción de los eventos con semaglutida apareció muy temprano después del inicio y precedió con creces a los efectos máximos del fármaco en la reducción de peso.
Esto podría sugerir que el fármaco ofrece otros efectos cardioprotectores a través de vías independientes de la pérdida de peso.
Ciertamente, la semaglutida y los otros agonistas de GLP-1 «parece atenuar la inflamación y los patrones de redistribución del tejido adiposo también pueden ser de interés».
También señaló que la reducción de los eventos cardiovasculares apareció incluso antes en esta población de pacientes obesos no diabéticos con enfermedades cardiovasculares que en estudios anteriores de pacientes con diabetes.
«Puede sugerir que existe un beneficio particular para este tipo de terapia en pacientes con un entorno inflamatorio. Espero ver más análisis para ayudar a desentrañar la correlación entre los cambios en la inflamación, la pérdida de peso observada y el beneficio cardiovascular».
Dado que la mayoría de los pacientes con enfermedades cardiovasculares tienen sobrepeso, estos resultados obviamente aumentarán la demanda de semaglutida, pero el costo y la disponibilidad serán un problema.
Bhatt señala que la semaglutida ya es muy popular. «Los medicamentos para bajar de peso son algo diferentes de otros medicamentos.
Puedo pasar 30 minutos tratando de convencer a un paciente de que tome una estatina, pero aquí la gente se da cuenta de que les va a provocar pérdida de peso y vienen a pedirla incluso si no lo hacen estrictamente”.
«Creo que es bueno tener datos sobre los resultados cardiovasculares porque ahora, al menos para esta población de pacientes, tenemos evidencia para prescribirlo».
Está de acuerdo con Lincoff en que estos nuevos datos deberían alentar a las compañías de seguros a cubrir el medicamento, porque al reducir los eventos cardiovasculares también debería mejorar los costos de atención médica posteriores.
«Proporciona un claro beneficio cardiovascular y renal, por lo que lo mejor para el sistema de salud es financiar este medicamento», afirmó.
«Espero que las aseguradoras lo vean racionalmente de esta manera, pero también pueden tener miedo de la explosión de pacientes que quieren este medicamento y ahora de médicos que quieren prescribirlo y cómo eso afectaría sus costos a corto plazo».
Lincoff dijo que no sería fácil priorizar a ciertos grupos.
«No pudimos identificar ningún subgrupo que mostrara particularmente más beneficios que cualquier otro. Pero en la evolución de cualquier terapia, hay un período en el que escasea y es prohibitivamente caro, y luego, con el tiempo, cuando hay cierta competencia y precios. Los acuerdos ocurren a medida que más personas los abogan, se vuelven más disponibles».
En un editorial que acompaña a la publicación del ensayo, Amit Khera, MD, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, y Tiffany Powell-Wiley, MD, MPH, National Institutes of Health, Bethesda, señalan que los factores de riesgo iniciales como el colesterol LDL (78 mg/dL) y la presión arterial sistólica (131 mm Hg) no fueron ideales en el grupo de semaglutida en este ensayo, y sugieren que los beneficios de la semaglutida pueden atenuarse cuando estas medidas se controlan mejor.
Pero dado que más de 20 millones de personas en los Estados Unidos tienen enfermedad de las arterias coronarias, la mayoría tiene sobrepeso u obesidad y sólo aproximadamente el 30% tiene diabetes concomitante, dicen que incluso en el contexto de factores de riesgo bien controlados y niveles de LDL muy bajo, el riesgo residual de enfermedad cardiovascular aterosclerótica en estas personas es inaceptablemente alto.
«Por lo tanto, el ensayo SELECT ofrece una opción de tratamiento bienvenida que puede extenderse a millones de pacientes adicionales».
Sin embargo, los editorialistas advierten que la semaglutida al precio actual conlleva un costo significativo tanto para los pacientes como para la sociedad, lo que hace que este tratamiento sea inaccesible para muchos.
Añaden que las intervenciones intensivas en el estilo de vida y la cirugía bariátrica siguen siendo opciones efectivas pero infrautilizadas para la obesidad, y que la prevención de la obesidad antes de que se desarrolle debería ser el objetivo principal.
* Semaglutida ‘una nueva vía’ para la reducción del riesgo de ECV: SELECT – Medscape – 11 de noviembre de 2023.
