Sesgo de selección en estudios de anticoagulantes orales directos como tratamiento de la FA
Una revisión sistemática de investigadores de la Universidad de Québec, Canadá analizó el riesgo de sesgo de selección ante el uso de análisis modificado de intención de tratar en estudios de anticoagulantes orales directos como tratamiento de la FA*.
Señalan los autores que los anticoagulantes orales directos (DOAC por sus siglas en inglés: dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán y edoxabán) ahora han reemplazado ampliamente los inhibidores de la vitamina K (warfarina y fenprocumon) y las heparinas de bajo peso molecular para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular (FA), el tratamiento de la tromboembolia venosa. (TEV) y tromboprofilaxis médica y quirúrgica.
Las guías de atención clínica de EE. UU., Canadá y Europa ahora recomiendan su uso sobre la warfarina.
Se ha informado sobre ensayos controlados aleatorios (ECA) de DOAC, como muestras no representativas y períodos cortos de seguimiento y por lo tanto con conclusiones discutibles.
Además, se plantea la hipótesis de que varios ECA de DOAC están en riesgo de sesgo debido a la exclusión de los participantes de la aleatorización para el análisis posterior a la aleatorización, en violación de la estrategia de análisis por intención de tratar (ITT).
Un análisis ITT requiere que todos los participantes aleatorizados se incluyan en el análisis de acuerdo con su asignación original.
Vale recordar que el análisis por intención de tratar (AIT) es un análisis de los participantes en un ensayo clínico basado en el grupo al que se han asignado inicialmente y no en el tratamiento recibido finalmente. No importa si los pacientes abandonan el ensayo, si cumplen íntegramente el tratamiento o incluso si se cambia el tratamiento asignado originalmente.
Es el estándar de oro en los ECA.
La exclusión no aleatoria de pacientes después de la asignación al azar puede introducir desequilibrios en factores de confusión conocidos y desconocidos y conducir a un sesgo de deserción.
Las desviaciones de la ITT se usan cada vez más en los ECA, y a menudo se etiquetan como ITT modificado (mITT).
No existe una definición estricta de lo que debe ser mITT, pero generalmente se entiende que significa una pequeña desviación de ITT, lo que daría como resultado pocas exclusiones posteriores a la aleatorización. Por ejemplo, incluidos los participantes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio.
Esto es diferente de una estrategia de análisis por protocolo (PP), donde los participantes se excluyen si no cumplen con todos los aspectos del protocolo (es decir, completaron el estudio según lo planeado).
Sin embargo, una revisión sistemática reveló que se estaban utilizando diferentes definiciones de mITT en la literatura médica, algunas de las cuales resultaron en mayores exclusiones de los participantes más afines a las estrategias de análisis de PP.
La mayoría de los ensayos que usaron mITT informaron resultados que favorecieron al grupo de tratamiento, sugiriendo sesgos asociados con mITT.
Se demostró que los ensayos que informaron mITT eran más propensos a realizar exclusiones posteriores a la aleatorización y se asociaron con la financiación de la industria y los conflictos de intereses de los autores.
En un estudio metaepidemiológico que revisa metaanálisis de ECA , se encontró que los efectos del tratamiento obtenidos en los ensayos que utilizan análisis mITT fueron similares a los encontrados con los análisis PP y diferían de los encontrados con los análisis ITT.
Aunque algunos tipos de exclusiones del análisis generalmente se consideran aceptables, tasas de exclusión superiores al 20% puede afectar seriamente la validez de los resultados.
Ante estas consideraciones, se realizó una revisión sistemática para evaluar el alcance de las exclusiones posteriores a la asignación al azar en los ECA de DOAC. Se Identificaron razones para la divergencia de la ITT y se investigó la asociación entre el uso de mITT y los resultados más extremos del estudio.
Se parte de aceptar que para evitar el sesgo de selección, se recomienda que los ECA utilicen una estrategia de análisis por intención de tratar (ITT).
Por lo tanto el objetivo de este estudio fue revisar y comparar sistemáticamente las estrategias analíticas informadas, la proporción de pacientes aleatorizados incluidos en los análisis y las razones de las exclusiones de los participantes.
Se realizó una búsqueda sistemática de PubMed, EMBASE y la biblioteca Cochrane para ensayos de fase III de DOAC. Dos revisores independientes seleccionaron la relevancia de los títulos y los resúmenes. La población de pacientes, la intervención estudiada, el número de pacientes incluidos en la asignación al azar y el análisis, los motivos de las exclusiones del análisis y las conclusiones de los ensayos se extrajeron de cada artículo.
Se incluyeron veintinueve estudios, cinco sobre prevención del accidente cerebrovascular en la FA, 10 sobre tratamiento de TEV y 14 sobre tromboprofilaxis.
Los ensayos de tratamiento de FA y TEV tuvieron bajas proporciones de exclusiones posteriores a la aleatorización (alrededor del 1%). Por el contrario, los ensayos quirúrgicos y médicos de tromboprofilaxis excluyeron a casi el 30% de los participantes después de la aleatorización.
Esto fue a pesar de las afirmaciones de los autores de usar un ITT o un enfoque ITT modificado.
Mayores proporciones de exclusión en estos ensayos se asociaron con resultados primarios no definidos clínicamente y evaluaciones de resultados incompletas.
Como conclusiones los autores manifiestan que los médicos deben tener en cuenta que el nivel de evidencia a favor del uso de DOAC para la tromboprofilaxis es débil debido a las altas tasas de exclusiones posteriores a la aleatorización y los riesgos de sesgo de selección.
* Rainville T, Laskine M, Durand M. Use of modified intention-to-treat analysis in studies of direct oral anticoagulants and risk of selection bias: a systematic review. BMJ Evid Based Med. 2019 Apr;24(2):63-69. doi: 10.1136/bmjebm-2018-111057. Epub 2019 Feb 11.
