Sexo, QT y Muerte súbita
Autores de Finlandia, el Reino Unido, EEUU y Canadá publicaron el 3 de diciembre de 2019 en el Journal of The American Heart Association los resultados de un estudio comparativo que analizó el efecto del sexo y la enfermedad subyacente en la asociación genética del intervalo QT y la muerte súbita cardíaca*.
La muerte súbita cardíaca (MSC) se encuentra entre las principales causas de muerte en los Estados Unidos y afecta a unas 300 000 personas al año.
La MSC se produce como resultado de múltiples patologías subyacentes, incluidas enfermedades cardíacas como la enfermedad coronaria y las miocardiopatías, y también como defectos eléctricos primarios.
Los hombres tienen un mayor riesgo de MSC que las mujeres y, además, la patología cardíaca subyacente difiere entre sexos. La enfermedad coronaria, la causa subyacente común, es más frecuente en hombres que en mujeres.
Por el contrario, las patologías no isquémicas, como la fibrosis miocárdica primaria, las valvulopatías cardíacas y la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, ocurren con mayor frecuencia en mujeres en comparación con hombres que mueren súbitamente,
La MSC es a menudo la primera manifestación de enfermedad cardíaca. particularmente para las mujeres; Varios estudios han encontrado que tienen menos probabilidades que los hombres de tener antecedentes de enfermedad cardíaca conocida.
Se ha planteado la hipótesis de que la muerte súbita es una afección mucho más heterogénea en las mujeres, potencialmente atribuible a las diferentes enfermedades subyacentes, lo que lleva a diferencias en los factores de riesgo asociados.
El intervalo QT prolongado, una medida de la repolarización ventricular, se ha establecido previamente como un factor de riesgo de MSC, y estudios recientes que utilizan aleatorización mendeliana han demostrado que este factor de riesgo es causal.
Las mujeres, en promedio, exhiben intervalos QT más largos que hombres en la población general una vez alcanzada la pubertad.
Además, un estudio previo encontró que el aumento en el riesgo de muerte cardíaca general asociado con el intervalo QT prolongado era más pronunciado en el sexo femenino.
Las mujeres también tienen un mayor riesgo de eventos arrítmicos que hombres en el contexto de una prolongación del QT heredada o adquirida (inducida por fármacos).
Con base en las diferencias de sexo en el intervalo QT en la población general y su asociación con la mortalidad cardíaca general, se planteó la hipótesis de que el riesgo de MSC asociado con un intervalo QT más largo podría diferir según el sexo. Asimismo, también se planteó que el intervalo QT podría afectar de manera diferencial el riesgo de MS según la patología subyacente (p. Ej., Enfermedad isquémica versus no isquémica).
Estudios previos han demostrado que alrededor del 34% de la variación del intervalo QT es hereditaria.
Además, investigaciones recientes indican que alrededor del 21% de la variación se puede explicar por el polimorfismo autosómico común de un solo nucleótido (SNP single‐nucleotide polymorphism) encontrado en todo el genoma, incluidos los SNP en genes como KCNQ1, KCNH2, SCN5A y NOS1AP.
El SNP superior del estudio de asociación de todo el genoma del intervalo QT más reciente fue el locus NOS1AP SNP rs12143842, que aumentó el intervalo QT en 3,50 ms por alelo T (P = 1 × 10-213) y representa aproximadamente el 1% de la variación en el intervalo QT.
Este SNP se ha asociado previamente con un mayor riesgo de MSC y también se ha encontrado que tiene un efecto más fuerte sobre el intervalo QT en mujeres que en hombres.
En este estudio, se examinó un gran estudio finlandés de sujetos con MSC confirmada por autopsia post mortem para estudiar la asociación genética entre el intervalo QT y el riesgo de MSC.
Más específicamente, se comparó la asociación de la variante del locus NOS1AP rs12143842 con el riesgo de MS entre sujetos con enfermedad isquémica subyacente versus no isquémica.
También se realizó análisis estratificados por sexo dentro de estos grupos para investigar cualquier asociación específica del sexo del locus SNP NOS1AP con el riesgo de muerte súbita.
Finalmente, se realizó una aleatorización mendeliana para probar las diferencias en la asociación causal entre un factor de riesgo causal previamente identificado, un intervalo QT más largo y la MS en el contexto de diferentes enfermedades subyacentes y / o entre sexos.
Se examinaron 2282 sujetos que presentaron MS y 3561 controles finlandeses. Los primeros se estratificaron por enfermedad subyacente (isquémica versus no isquémica) y por sexo.
Se usó regresión logística para probar la asociación entre el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) asociado al intervalo QT superior, rs12143842 (en el locus NOS1AP) y el riesgo de MS.
También se realizó una aleatorización mendeliana para probar la asociación causal del intervalo QT en los diversos subgrupos.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los sexos para las asociaciones con rs12143842, a pesar de que la razón de probabilidades fue mayor en las mujeres en todos los análisis de subgrupos.
De acuerdo con la hipótesis de los autores, las mujeres no isquémicas tuvieron la estimación puntual del odds ratio más alta para la asociación entre rs12143842 y el riesgo de MS y los isquémicos masculinos la estimación puntual del odds ratio más baja (P = 0,036 para la diferencia). Se observaron tendencias similares para el análisis de aleatorización mendeliano.
Como conclusiones, los autores expresan que si bien las comparaciones de subgrupos individuales no alcanzaron los criterios tradicionales de significancia estadística, este estudio es consistente con la hipótesis de que la asociación causal de un intervalo QT más largo con el riesgo de MSC es más fuerte en mujeres y en individuos no isquémicos.
* Mitchell RN, Ashar FN, Jarvelin MR, Froguel P, Sotoodehnia N, Brody JA, Sebert S, Huikuri H, Rioux J, Goyette P, Newcomb CE, Junttila MJ, Arking DE. Effect of Sex and Underlying Disease on the Genetic Association of QT Interval and Sudden Cardiac Death. J Am Heart Assoc. 2019 Dec 3;8(23):e013751. doi: 10.1161/JAHA.119.013751. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31747862; PMCID: PMC6912973.
