Sustratos de la muerte súbita cardíaca en la miocardiopatía hipertrófica
Un grupo de investigadores de Italia y el Reino Unido publicaron en la edición del 17 de febrero de 2025 del Journal of Clinical Medicine un artículo de revisión que se ocupó de analizar en pacientes afectados por una miocardiopatía hipertrófica, el sustrato anatómico responsable de la MS que acontece prevalentemente en ellos*,
Este será el contenido de la NOTICIA DEL DÍA DE HOY.
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad miocárdica hereditaria común que afecta aproximadamente a 1 de cada 500 personas en la población general; así prologaron los autores sus reflexiones sobre el tema de fondo del artículo.
Continuaron diciendo que el sello distintivo de la MCH es la hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) en ausencia de otras afecciones cardíacas o sistémicas que provoquen sobrecarga hemodinámica.
La hipertrofia en la MCH suele ser asimétrica y afecta principalmente el septo basal anterior y la pared libre anterolateral.
Sin embargo, la expresión fenotípica es muy variable, y la hipertrofia puede afectar simétricamente todo el VI o limitarse a la pared libre o el ápex.
La miocardiopatía hipertrófica (HCM por sus siglas en inglés de hypertrophic cardiomyopathy) se hereda como un rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta, y se han identificado alrededor de 1400 mutaciones causales en 11 genes sarcoméricos, con variantes patogénicas en los genes MYH7 y MYBPC3 que representan la mayoría de los casos.
Estas mutaciones se identifican en hasta el 60% de las personas con antecedentes familiares de HCM y en aproximadamente el 30-40% de los casos esporádicos.
La aparición de HCM ocurre en tres etapas de la vida distintas: infancia, adolescencia y adultez media.
La HCM de inicio en la infancia está predominantemente relacionada con mutaciones sarcoméricas, mientras que la HCM no sarcomérica se diagnostica con mayor frecuencia después de los 50 años, con una incidencia máxima en la sexta década de la vida.
Inicialmente, se consideraba una enfermedad con un pronóstico excepcionalmente malo.
Los avances en las técnicas de diagnóstico y los hallazgos de estudios en poblaciones no seleccionadas han remodelado significativamente nuestra comprensión de la historia natural de la enfermedad.
Ahora se reconoce que tiene un curso clínico extremadamente heterogéneo, que va desde la presentación asintomática y el curso estable hasta los resultados catastróficos, como la muerte súbita cardíaca arrítmica (MSC) y la insuficiencia cardíaca (IC).
Si bien la mayoría de los pacientes con HCM tienen una expectativa de vida normal, aquellos con un curso clínico complejo pueden experimentar una variedad de complicaciones relacionadas con la afección.
Aproximadamente el 70% de los pacientes desarrollan una obstrucción del tracto de salida del VI en algún momento, que puede estar presente en reposo o inducida por el esfuerzo, afectando tanto los síntomas como el pronóstico.
Alrededor del 5% de los pacientes progresan a disfunción ventricular izquierda manifiesta e IC refractaria con fibrosis extensa, lo que resulta en un fenotipo hipocinético-dilatado o restrictivo, y a menudo requieren trasplante (fase terminal).
Además, alrededor del 5% de los pacientes desarrollan un aneurisma apical, asociado con un alto riesgo de eventos arrítmicos y tromboembólicos.
Un pequeño subconjunto, aproximadamente el 10%, experimenta «remodelación benigna», caracterizada por adelgazamiento gradual de la pared ventricular izquierda con cambios mínimos en la dimensión de la cavidad y la fracción de eyección, los cuales permanecen dentro de los límites normales.
Estos pacientes generalmente tienen resultados favorables a largo plazo, con morbilidad y mortalidad similares a aquellos sin remodelación ventricular izquierda.
Las diversas presentaciones fenotípicas subrayan la importancia de una estrategia de tratamiento personalizada adaptada al perfil clínico distintivo de cada paciente, la progresión de la enfermedad y las complicaciones asociadas.
Entre las complicaciones asociadas con la miocardiopatía hipertrófica, la MSC es la más impredecible y dramática, y puede ocurrir como la primera manifestación de la enfermedad.
Junto con la IC y el accidente cerebrovascular, contribuye significativamente a la mortalidad relacionada con la HCM.
La MSC se debe más comúnmente a taquicardia ventricular sostenida (TV) o fibrilación ventricular (FV).
Contrariamente a las creencias anteriores, la MSC es relativamente rara en esta patología, con una incidencia anual de alrededor del 0,7% en poblaciones no seleccionadas.
La MSC afecta predominantemente a individuos más jóvenes, alcanzando una incidencia acumulada de aproximadamente el 8-10% durante 5 años en la infancia.
El riesgo de MSC disminuye con la edad y es bajo en pacientes mayores de 60 años.
La prevención de la MSC con desfibriladores cardioversores implantables (CDI) ha transformado la historia natural de la miocardiopatía hipertrófica, reduciendo la mortalidad relacionada con la enfermedad más de diez veces y convirtiéndose en una piedra angular del manejo de la enfermedad.
Sin embargo, la terapia con CDI no está exenta de riesgos.
Por lo tanto, si bien se han logrado avances significativos en el desarrollo de tecnologías de desfibrilación con un menor riesgo de complicaciones a largo plazo, es esencial refinar las estrategias de estratificación de riesgos, haciéndolas más efectivas y personalizadas.
En las últimas décadas, se han desarrollado modelos de riesgo de MSC y se han integrado en las guías clínicas, lo que proporciona apoyo para identificar candidatos para la terapia con CDI.
Sin embargo, aún ocurren eventos catastróficos en pacientes clasificados como de “bajo riesgo”, mientras que muchos pacientes de “alto riesgo” reciben implantes de CDI pero nunca requieren terapias apropiadas, lo que los expone a complicaciones relacionadas con el CDI de por vida sin ningún beneficio de supervivencia.
Los mecanismos proarrítmicos subyacentes a las arritmias ventriculares en la miocardiopatía hipertrófica son complejos y aún no se comprenden por completo. Implican anomalías celulares, anomalías macro y microestructurales y cambios en las propiedades electrofisiológicas del miocardio.
Los modelos de predicción actuales para la MSC se centran principalmente en factores de riesgo clínicos, como antecedentes familiares de MSC, grosor de la pared del ventrículo izquierdo, TV no sostenida, un síncope inexplicable y respuestas anormales de la presión arterial al ejercicio.
Si bien estos modelos respaldan eficazmente la toma de decisiones clínicas para refinar la candidatura a un CDI, una proporción significativa de pacientes que experimentan MSC no cumplen los criterios de alto riesgo establecidos.
Esto subraya la necesidad de un enfoque más individualizado para las evaluaciones de riesgo.
Los recientes avances en estudios moleculares, imagenología y técnicas electrofisiológicas han profundizado significativamente la comprensión de los sustratos estructurales y funcionales que subyacen a los eventos arrítmicos en la miocardiopatía hipertrófica.
A diferencia de las revisiones tradicionales, que abordaron principalmente los factores de riesgo clínicos establecidos, este trabajo adoptó una perspectiva mecanicista, analizando las bases electrofisiológicas y fisiopatológicas de las arritmias ventriculares mediante la integración de conocimientos tecnológicos avanzados.
Al aprovechar los enfoques modernos para la caracterización de sustratos, esta revisión previó la transición de modelos estáticos de estratificación del riesgo a un marco dinámico, basado en la fisiología, para la predicción de la MSC.
Este cambio paradigmático tiene el potencial de perfeccionar la evaluación del riesgo y allanar el camino para un enfoque más preciso y personalizado para la toma de decisiones compartida en la implantación de un DAI.
La organización de esta revisión en secciones diferenciadas —celular/molecular, anatómico/estructural y electrofisiológico/funcional— reflejó un enfoque metodológico orientado a estructurar la evidencia disponible de forma sistemática.
Si bien estos dominios están intrínsecamente interconectados, en particular por la influencia de los mecanismos celulares en la remodelación estructural y las alteraciones funcionales, este marco permite un análisis más preciso del estado actual del conocimiento y sus implicaciones.
En forma sumaria, la muerte súbita cardíaca (MSC), la complicación más devastadora de la miocardiopatía hipertrófica (MCH), se desencadena principalmente por taquicardia o fibrilación ventricular.
A pesar de los avances en el conocimiento, los mecanismos que impulsan la arritmia ventricular en la MCH siguen siendo incompletos, debido a la interacción de múltiples factores proarrítmicos.
La desorganización miocitaria y la fibrosis miocárdica forman un sustrato estructural favorable para las arritmias reentrantes al alterar las propiedades electrofisiológicas miocárdicas, mientras que las anomalías celulares predominan en pacientes sin remodelación estructural evidente.
Los modelos tradicionales de predicción del riesgo de MSC se basan en factores de riesgo clínicos y en la estimación del riesgo basada en regresión, pasando por alto a menudo sustratos arrítmicos específicos.
Las técnicas emergentes permiten ahora la evaluación directa de estos sustratos, lo que proporciona un conocimiento más profundo de los mecanismos arritmogénicos y allana el camino para una estratificación más personalizada del riesgo de MSC.
Esta revisión exploró la contribución de los sustratos celulares, estructurales y electrofisiológicos al riesgo arrítmico en la miocardiopatía hipertrófica, destacando sus funciones específicas.
Además, destacó el potencial de los enfoques basados en sustratos para perfeccionar las estrategias de prevención de la MSC y mejorar los resultados en pacientes con miocardiopatía.hipertrófica
Respecto a los sustratos celulares, los autores señalaron que tradicionalmente, la miocardiopatía hipertrófica (HCM) se consideró una enfermedad que afectaba principalmente al miocardio, lo que resultaba en anomalías macro y microestructurales.
Por lo tanto, la investigación se ha centrado predominantemente en los sustratos estructurales como los principales impulsores de las arritmias ventriculares.
A pesar de los avances en la comprensión de estos sustratos estructurales proarrítmicos, continúan ocurriendo eventos fatales, particularmente en pacientes sin anomalías estructurales significativas.
Cabe destacar que la arritmia más letal ocurre en pacientes jóvenes en las primeras etapas de la enfermedad, cuando la remodelación estructural es mínima y la fibrosis de reemplazo puede estar ausente.
Este subconjunto de pacientes sigue siendo uno de los mayores desafíos en la comprensión de la MSC en la HCM.
Una razón principal para el conocimiento inadecuado en esta área es que existe una investigación traslacional limitada, mientras que la mayoría de los esfuerzos se han centrado en marcadores clínicos de riesgo derivados de la patología, evaluaciones basadas en herramientas de diagnóstico e imágenes.
Pocos estudios se han centrado en los mecanismos celulares de la arritmogénesis, lo que podría explicar la aparición de arritmias en pacientes sin anomalías estructurales manifiestas, aunque no exclusivamente.
En este subgrupo de pacientes, las arritmias sostenidas comienzan con una o más EVs, que surgen de la despolarización espontánea anormal de grupos de miocitos ventriculares sincronizados y se propagan a través del VI.
Se ha planteado la hipótesis de que el sustrato arritmogénico implica posdespolarizaciones tempranas (EAD por sus siglas en inglés de early afterdepolarizations) y tardías (DAD por sus siglas en inglés de delayed afterdepolarizations) relacionadas con disfunciones de la corriente iónica y homeostasis alterada del calcio intracelular (Ca 2+ ).
Las EAD ocurren durante las fases 2 o 3 del potencial de acción cardiaco, típicamente cuando la repolarización es prolongada.
Estudios de fijación de parche en cardiomiocitos aislados de HCM han demostrado que la duración del potencial de acción (APD por sus siglas en inglés de action potential duration) es significativamente prolongada comparada con los controles, como resultado de múltiples anormalidades de la corriente iónica: una reducción en las corrientes de potasio (K +) incluyendo corrientes de (K +) rectificadoras de entrada, de salida transitorias y rectificadoras retardadas ), un aumento de la corriente de Ca 2+ tipo L (ICaL), y una corriente de sodio tardía (Na + ).aumentada.
Las DAD, por otro lado, surgen después de que la célula se ha repolarizado completamente (fase 4 del potencial de acción cardiaco) debido a la sobrecarga intracelular de Ca 2+ .
La sobrecarga de calcio genera una corriente de sodio de entrada a través del intercambiador Na + /Ca 2+ , lo que resulta en una despolarización retardada.
Se ha observado de forma consistente un manejo anormal del Ca2 + tanto en modelos animales como en muestras humanas de miocardiopatía hipertrófica (HCM)
Las alteraciones en la homeostasis del Ca2 + son impulsadas por varios mecanismos concurrentes, incluyendo la
- activación sostenida de CaMKII,
- el aumento de la amplitud y la cinética de inactivación retardada de ICaL,
- una relación reducida de SERCA/fosfolamban,
- una expresión disminuida de SERCA,
- la pérdida y desorganización de los túbulos T,
- el aumento de Ca2 +
- fuga del retículo sarcoplásmico y
- una función anormal del intercambiador Na + /Ca 2+.
Esta cascada colectiva de mecanismos crea un círculo vicioso, impulsando la acumulación intracelular de Ca 2+ y promoviendo despolarizaciones retardadas, lo que aumenta aún más el riesgo de eventos arritmogénicos.
Sumándose a esta complejidad, una respuesta anormal a la estimulación beta-adrenérgica representa otro sustrato celular potencial para la arritmogénesis en HCM, particularmente durante el ejercicio o el estrés.
Un estudio preclínico mostró que mientras que la estimulación beta acorta la APD en células de control, el isoproterenol lo prolonga paradójicamente en cardiomiocitos HCM, lo que sugiere una respuesta celular anormal bajo condiciones de estrés.
Otro factor a considerar es el papel proarrítmico del estrés de la pared miocárdica mediado por la activación de los canales activados por estiramiento (SAC por sus siglas en inglés de stretch-activated channels).
Los SAC son canales iónicos sensibles al estrés mecánico que inducen flujos intracelulares de calcio (Ca 2+ ) y sodio (Na + ), lo que desencadena posdespolarizaciones.
Los modelos preclínicos han demostrado que la activación de los SAC puede conducir a la inestabilidad electrofisiológica y la remodelación, con efectos arritmogénicos asociados con las corrientes de los SAC que aumentan con la hipertrofia.
Es razonable plantear la hipótesis de que el mayor estrés de la pared miocárdica que se observa típicamente en la miocardiopatía hipertrófica (HCM) podría activar estos canales, lo que contribuye a un mayor riesgo arrítmico.
Sin embargo, estas observaciones siguen siendo especulativas, ya que actualmente no hay evidencia directa que respalde un papel definitivo de los SAC en la incidencia de MSC en la HCM.
La arritmogénesis debida a anormalidades celulares es el sello distintivo de otras afecciones cardíacas hereditarias asociadas con MS que carecen de sustratos estructurales, como las canalopatías.
Aunque se han observado mutaciones concurrentes en genes sarcoméricos y de canales iónicos en algunos pacientes, estudios preclínicos han identificado un vínculo mecanicista directo entre proteínas sarcoméricas mutantes (p. ej., mayor sensibilidad del miofilamento al Ca 2+ ) y arritmogenicidad celular.
Curiosamente, las alteraciones celulares arritmogénicas se detectaron muy temprano en modelos de ratones transgénicos antes de que se desarrollaran anormalidades cardíacas estructurales y funcionales evidentes.
Aunque estos hallazgos preclínicos proporcionan información patofisiológica valiosa, los datos in vivo siguen siendo limitados.
Se ha demostrado ampliamente que los antecedentes familiares de MS son uno de los factores de riesgo más importantes, y se ha planteado la hipótesis de que esto se debe a la transmisión de mutaciones proarrítmicas, algunas de las cuales pueden involucrar sustratos celulares.
Los pacientes con mutaciones del sarcómero son más propensos a la MS y presentan anomalías de repolarización más pronunciadas en comparación con aquellos con un estado genético negativo.
Un estudio prospectivo reciente mostró que las anomalías de la repolarización ventricular están presentes en pacientes con mutaciones genéticas relacionadas con HCM pero sin expresión fenotípica.
Las anomalías proarrítmicas en ausencia de cicatrices o hipertrofia pueden reflejar cambios celulares y moleculares tempranos en respuesta a mutaciones sarcoméricas.
Estos interesantes hallazgos deben interpretarse con cautela, teniendo en cuenta que la arritmogénesis en la miocardiopatía hipertrófica es compleja e implica múltiples mecanismos.
De hecho, la imagen por tensor de difusión (DTI por sus siglas en inglés de diffusion tensor Imaging) ha demostrado que, incluso en ausencia de hipertrofia o fibrosis detectable con imágenes convencionales, se pueden observar anomalías microestructurales en las etapas iniciales de la miocardiopatía, lo que podría contribuir a las anomalías electrofisiológicas observadas.
Aunque invita a la reflexión, la evaluación de los sustratos celulares actualmente tiene una aplicabilidad clínica mínima o nula para identificar a los pacientes con miocardiopatía hipertrófica de alto riesgo.
Sin embargo, los estudios avanzados de ECG o los desafíos farmacológicos, similares a los utilizados para las canalopatías, pueden tener valor diagnóstico y pronóstico en el futuro cercano.
Además, los fármacos dirigidos a los sustratos proarrítmicos celulares podrían desempeñar un papel en la prevención de la MSC.
Se ha demostrado en estudios preclínicos que la ranolazina, un inhibidor de INaL, reduce el APD y las EAD en los cardiomiocitos con miocardiopatía hipertrófica.
También se probó en un pequeño ensayo multicéntrico, controlado con placebo y aleatorizado, donde redujo modestamente la ectopia ventricular en un ECG Holter de 24 h.
De manera similar, la disopiramida es un bloqueador de los canales de Na + que se ha utilizado durante años en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva por sus propiedades inotrópicas negativas y se ha descubierto que estabiliza el estado cerrado del canal RyR2, inhibiendo así las arritmias dependientes de Ca 2+ y las DAD al reducir los niveles de calcio citosólico.
Finalmente, los nuevos fármacos inhibidores de la miosina cardíaca, que inhiben de forma reversible la reacción de acoplamiento miosina-actina, tienen el potencial de reducir la sensibilidad al calcio de la miosina miocárdica e inhibir las arritmias dependientes de Ca 2+.
Su efecto preventivo sobre las arritmias ventriculares y la MSC no se ha investigado adecuadamente, por lo que se requieren datos longitudinales.
La hipertrofia miocárdica en la miocardiopatía hipertrófica (HCM) se caracteriza por una gama de anomalías estructurales macroscópicas y microscópicas.
En al menos un tercio del miocardio, los miocitos son hipertróficos y desorganizados, mostrando anomalías estructurales tanto en forma como en alineación, que es un fenómeno conocido colectivamente como desorganización miocárdica.
Esto típicamente involucra paredes hipertróficas pero también puede afectar áreas de la pared ventricular con grosor normal.
En el miocardio de la HCM, la matriz extracelular está expandida y es particularmente rica en glucógeno, con fibrosis intersticial generalizada que puede llegar a ser tan extensa como para causar un reemplazo fibrótico progresivo del miocardio, lo que lleva a la formación de cicatrices.
Además, se observan comúnmente anomalías estructurales de los vasos coronarios intramiocárdicos, incluyendo hipertrofia de la capa media, fibras elásticas desorganizadas e hiperplasia endotelial.
Estos cambios provocan un engrosamiento de las paredes vasculares, lo que reduce el diámetro luminal y provoca disfunción microvascular, lo que afecta la capacidad del corazón para aumentar la perfusión miocárdica en respuesta a las demandas metabólicas.
El resultado es isquemia miocárdica, necrosis de los miocitos y la sustitución de estas células por tejido fibrótico adicional.
La combinación de desorganización miocárdica, aumento de la matriz extracelular y anomalías microvasculares produce alteraciones estructurales tanto micro como macroscópicas, dominadas por la formación de fibrosis miocárdica.
Esta cicatrización, en forma de fibrosis intersticial o de reemplazo, es un rasgo distintivo de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y se observa con frecuencia en las necropsias de pacientes jóvenes con MSC.
Las cicatrices miocárdicas son componentes esenciales de los circuitos de reentrada, el sustrato electrofisiológico más común de las arritmias ventriculares.
Un circuito de reentrada requiere una barrera anatómica o funcional, al menos dos vías distintas para que el impulso eléctrico viaje hacia abajo (una de las cuales debe tener diferentes propiedades de conducción, como una conducción más lenta), un bloqueo unidireccional (el impulso no puede viajar en una dirección pero sí en la opuesta) y suficiente tejido excitable.
Cuando se cumplen estas condiciones, la excitación eléctrica sigue una trayectoria lenta y circular.
El tiempo necesario para que la onda de excitación complete el circuito excede el período refractario efectivo de los miocitos, lo que permite una reentrada persistente y autosostenida.
Este circuito de reentrada funciona entonces como un marcapasos rápido, despolarizando el miocardio ventricular y provocando una taquicardia ventricular sostenida.
Las regiones de cicatrices densas no conductoras o estructuras anatómicas actúan como obstáculos anatómicos que bloquean la propagación de los impulsos eléctricos.
Por el contrario, la desorganización miocárdica y la fibrosis intersticial alteran la homogeneidad fisiológica de la conducción eléctrica, favoreciendo la conducción lenta y anisotrópica.
De hecho, las hebras de colágeno que se acumulan en los espacios entre los cardiomiocitos pueden formar vainas aislantes gruesas, lo que impide la conducción transversal mientras acelera la conducción longitudinal.
Además, los fibroblastos activados influyen en la actividad eléctrica miocárdica directamente formando uniones comunicantes con los cardiomiocitos.
En última instancia, la isquemia transitoria local debida a la disfunción microvascular contribuye aún más a la arritmogénesis al crear regiones de despolarización parcial y conducción ralentizada, lo que promueve aún más la conducción anisotrópica.
La resonancia magnética cardíaca (RMC) es la herramienta no invasiva de referencia para identificar y cuantificar tanto la fibrosis de reemplazo como la intersticial.
La RMC detecta la fibrosis de reemplazo explotando la cinética distinta de la distribución del contraste paramagnético en el miocardio sano frente al tejido cicatricial (técnica de realce tardío de gadolinio, LGE).
La fibrosis aparece como señales hiperintensas, que varían en intensidad según el contraste acumulado en el espacio intersticial, lo que refleja la arquitectura cicatricial.
El tejido cicatricial se puede evaluar y cuantificar cualitativamente.
Técnicas más recientes, como el mapeo T1 y la medición de la fracción de volumen extracelular (VCE), permiten la detección de la fibrosis intersticial evaluando sus efectos en el tiempo de recuperación de la magnetización longitudinal.
Finalmente, la DTI es una técnica emergente de RMC que visualiza la microestructura miocárdica mediante el mapeo de la difusión de moléculas de agua y la medición del desajuste.
Estudios tempranos que evaluaron sustratos estructurales como predictores de riesgo arrítmico en HCM se enfocaron en la carga total de cicatriz, que ha demostrado ser un fuerte predictor de eventos adversos en varias cohortes prospectivas no seleccionadas.
El análisis más grande que exploró LGE como un factor de riesgo para SCD relacionada con HCM demostró que los eventos alcanzaron su punto máximo en pacientes con una gran masa cicatricial (≥15%), mientras que no se observó un aumento significativo en el riesgo de MS en pacientes con LGE mínimo (1-5%) en comparación con aquellos sin LGE.
Dos estudios de cohorte prospectivos posteriores demostraron que la extensión moderada de LGE (10-15%) predice eventos arrítmicos mayores en pacientes con riesgo de MS bajo a intermedio.
En consecuencia, el Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA) incorporó un umbral de carga cicatricial del 15% como factor de riesgo a considerar en el subgrupo de pacientes sin factores de riesgo clínicos importantes de MSC o cuando la implantación de un CDI sigue siendo incierta.
Sin embargo, la carga cicatricial como único factor de riesgo tiene una sensibilidad limitada, como lo demuestra una alta tasa de eventos adversos en pacientes con LGE ≤ 15%.
El LGE en pacientes con miocardiopatía hipertrófica revela variaciones en la presentación, intensidad de señal y distribución independientemente de la extensión global de la cicatriz.
Esta heterogeneidad refleja la compleja arquitectura del tejido cicatricial de la miocardiopatía hipertrófica, que, a diferencia de las cicatrices postisquémicas, consiste en fibrosis difusa combinada con fibras musculares viables en lugar de cicatrización subendocárdica densa confinada a un territorio vascular específico.
Esta compleja arquitectura representa un sustrato ideal para los circuitos de reentrada.
Los estudios de RMC mostraron que el LGE con realce leve o intermedio fue más predictivo de arritmias ventriculares que el LGE con hiperrealce.
Además, un estudio reciente en pacientes de riesgo bajo e intermedio demostró que un análisis cuantitativo de la dispersión del LGE es un predictor de eventos arrítmicos mayores independientemente de la carga total de la cicatriz.
La evaluación visual de la heterogeneidad de la cicatriz puede ser desafiante y es propensa a una variabilidad interobservador significativa.
La radiómica tiene el potencial de hacer que este análisis sea más preciso y reproducible.
Un estudio reciente realizado en una gran cohorte no seleccionada de pacientes con miocardiopatía hipertrófica (HCM) demostró que la heterogeneidad de la cicatriz evaluada con radiómica LGE es un predictor significativo del riesgo de MSC y proporciona una estratificación de riesgo incremental más allá de los modelos de riesgo actuales.
Esto sugiere que una evaluación cualitativa de la arquitectura de la cicatriz a través de la heterogeneidad de la señal LGE puede proporcionar conocimientos más detallados del sustrato proarrítmico, lo que permite la reclasificación del riesgo de pacientes con una carga de LGE de leve a moderada (<15%).
La principal limitación de la evaluación de la heterogeneidad de LGE con imágenes LGE estándar es su dependencia de las imágenes 2D, que no capturan por completo la compleja arquitectura tridimensional del tejido cicatricial.
Un software de posprocesamiento desarrollado recientemente elaboró imágenes LGE para obtener una evaluación más precisa de la arquitectura de la cicatriz miocárdica.
Al segmentar la intensidad de la señal de los píxeles, estas técnicas permiten la diferenciación entre la fibrosis del núcleo denso y la fibrosis difusa de la zona limítrofe (BZ por sus siglas en inglés de border zone).
Luego, reconstruyen los datos en imágenes 3D e identifican corredores de tejido BZ protegidos por cicatrices densas o barreras anatómicas que conectan áreas de miocardio normal entre las zonas centrales, denominados canales de la zona límite (BZC).
Desde un punto de vista funcional, los BZC son corredores de tejido miocárdico excitable con conducción lenta, aislados eléctricamente por tejido cicatricial no conductor.
Al actuar como vías reentrantes de conducción lenta, pueden desencadenar y mantener la taquicardia ventricular.
En esta perspectiva, las BZC pueden representar el equivalente en imágenes del sustrato estructural y funcional que promueve las TV reentrantes.
Un estudio reciente de RMC demostró que las BZC son un fuerte predictor independiente de arritmias ventriculares en pacientes con miocardiopatía hipertrófica (HCM) de alto riesgo y que la evaluación de riesgos basada en los canales de cicatriz en lugar de la masa total de cicatriz reclasificó aproximadamente al 12 % de los pacientes, lo que ayudó a identificar a los que tenían el mayor riesgo .
Como se discutió, además de la identificación de cicatrices eléctricamente inertes, un modelo de evaluación de sustrato dirigido a identificar circuitos reentrantes potenciales también debe ser capaz de detectar áreas de posible conducción deteriorada, incluyendo aquellas con desorganización miocárdica.
En este sentido, la DTI cardíaca (Diffusion Tensor Imaging) es una técnica innovadora de CMR que mide la difusión del agua en tres dimensiones, lo que permite la caracterización de la microestructura miocárdica.
Al calcular la anisotropía fraccional (FA por sus siglas en inglés de fractional anisotropy), la DTI cardíaca cuantifica la variabilidad direccional de la difusión del agua.
Los valores de FA cercanos a cero indican difusión aleatoria (isotropía perfecta), mientras que los valores cercanos a uno indican difusión unidireccional (anisotropía perfecta).
Por lo tanto, se espera que la FA sea alta en vóxeles con miocitos alineados coherentemente y baja en vóxeles con diferentes orientaciones de miocitos debido a la desorganización.
Un estudio reciente encontró que el desajuste detectado por DTI cardíaco (como FA reducida) se correlacionaba con el riesgo de arritmia ventricular independientemente de la presencia de fibrosis e hipertrofia.
Estos hallazgos refuerzan el concepto de que el desajuste es un factor crítico en la arritmogénesis, incluso en las primeras etapas de la enfermedad
Los investigadores también consideraron los sustratos electrofisiológicos.
Aunque la etiología de la MSC en la miocardiopatía hipertrófica es arrítmica, el estudio de las propiedades electrofisiológicas del miocardio tradicionalmente ha desempeñado un papel pronóstico marginal y controvertido en esta afección.
La mayoría de las arritmias ventriculares espontáneas no sostenidas en la miocardiopatía hipertrófica son monomórficas, y una proporción significativa de las intervenciones del CDI se desencadenan por TV monomórficas.
Sin embargo, la TV polimórfica o la FV se han considerado tradicionalmente como el modo más común de muerte arrítmica y es la forma de arritmia inducida con mayor frecuencia durante la estimulación ventricular programada en estos pacientes.
Es probable que las arritmias ventriculares monomórficas estén relacionadas principalmente con mecanismos de reentrada mediados por cicatrices, mientras que los sustratos anatómicos y funcionales subyacentes a la arritmia polimórfica en la miocardiopatía hipertrófica siguen siendo poco conocidos.
Los circuitos de reentrada típicamente abarcan istmos protegidos de tejido de conducción lenta.
Cabe destacar que la desorganización miocárdica se ha asociado con regiones de conducción deteriorada, aunque demostrar sus efectos en la conducción eléctrica in vivo sigue siendo un desafío.
La técnica de análisis de fraccionamiento de electrogramas estimulados (PEFA por sus siglas en inglés de paced electrogram fractionation analysis) es un método electrofisiológico diseñado para evaluar la heterogeneidad de la conducción y la actividad eléctrica dentro del miocardio.
Este procedimiento implica la estimulación de sitios específicos en el ventrículo derecho (ápice, tabique medio, TSVD y pared libre) con estímulos programados y el registro de los electrogramas resultantes.
Cada sitio se estimula (S1) con una secuencia decremental y se introduce un estímulo prematuro adicional (S2) después de cada tercer latido, con registros realizados desde los electrodos restantes.
Los electrogramas se analizan entonces para determinar su duración, amplitud y fraccionamiento (caracterizado por potenciales fragmentados al final del electrograma) como un indicador de conducción lenta y heterogénea.
Esta técnica expone los efectos electrofisiológicos del desajuste, incluyendo la conducción intramiocárdica retardada debido a vías lentas o tortuosas y un bloqueo de conducción temporal.
Se sabe que la despolarización y repolarización espacialmente heterogéneas son proarrítmicas al favorecer la excitabilidad asimétrica y la propagación de la reentrada.
La PEFA cuantifica estos efectos a través de mediciones de la duración del electrograma y el intervalo de acoplamiento S1-S2 en el que aumentan los retrasos.
Estudios prospectivos han demostrado que la PEFA predice eventos arrítmicos mayores con mayor precisión que las técnicas no invasivas.
Curiosamente, los registros realizados en ritmo sinusal no mostraron las mismas alteraciones que las observadas con marcapasos y asociadas con MSC.
Esto sugiere que el sustrato electrofisiológico arritmogénico es dinámico y que la perturbación miocárdica que desencadena la arritmia es imitada por la estimulación.
El tejido cicatricial, junto con el desorden, es el sustrato estructural crítico para las arritmias reentrantes, y los estudios electrofisiológicos invasivos pueden detectar alteraciones electrofisiológicas inducidas por cicatrices.
La extensión de la cicatrización miocárdica se correlaciona con la inducibilidad de las arritmias ventriculares durante la EVP.
Además, los registros directos de los electrogramas bipolares en la superficie endocárdica de los segmentos LGE en la miocardiopatía hipertrófica muestran señales de baja amplitud y prolongadas, lo que sugiere un retraso en la conducción.
Estos hallazgos indican la presencia del miocardio viable de conducción lenta dentro de las áreas cicatrizadas, lo que crea un entorno ideal para sostener las TV reentrantes y confirma funcionalmente lo observado con las técnicas de imágenes RMC 3D.
Estas regiones de tejido miocárdico viable dentro de la BZ, rodeadas de tejido cicatricial no conductor, pueden actuar como vías reentrantes de conducción lenta que sostienen los circuitos de TV.
En apoyo de este concepto, un estudio de cohorte prospectivo demostró que la presencia de canales BZ se correlaciona con la inducibilidad y las características de las arritmias ventriculares durante la EVP.
En este estudio, la TV polimórfica o la FV inducida por la EVP a menudo fue precedida por una serie corta de TV monomórfica que se originó dentro de la cicatriz.
Esto sugiere que la arritmia puede comenzar como monomórfica, utilizando circuitos de reentrada con canales BZ como componentes críticos, y posteriormente degenerar en una arritmia desorganizada debido a la desalineación sarcomérica y la conducción anisotrópica no uniforme característica del miocardio con miocardiopatía hipertrófica, que favorece un alto grado de dispersión de la activación, conducción lenta y bloqueos unidireccionales.
Estos hallazgos derivan de un único estudio monocéntrico y requieren confirmación mediante investigaciones adicionales; sin embargo, ofrecen nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de las arritmias ventriculares en la miocardiopatía hipertrófica.
El papel de la EVP ha sido controvertido durante mucho tiempo en la miocardiopatía hipertrófica (HCM).
Durante muchos años, la EVP se consideró inespecífica y carente de valor pronóstico más allá de los factores de riesgo no invasivos, lo que llevó a su uso muy limitado en la estratificación del riesgo de HCM contemporánea.
Sin embargo, estudios anteriores sugirieron que la EVP podría proporcionar información pronóstica y guiar la terapia en subgrupos específicos de bajo riesgo.
Un estudio prospectivo de un solo centro en una cohorte de pacientes no seleccionados encontró recientemente que la inducibilidad en la EVP predijo la MSC o la terapia apropiada con el dispositivo en la HCM, mientras que la no inducibilidad se correlacionó con una supervivencia libre de eventos prolongada.
El estudio informó una tasa de inducibilidad de ~39%, con un valor predictivo positivo de aproximadamente 23%.
Esta tasa de inducibilidad fue notablemente menor que en estudios anteriores (67-77%), probablemente debido a las diferencias en la selección de pacientes y el uso de protocolos de estimulación menos agresivos.
De hecho, la alta tasa de inducibilidad debida a la EVP agresiva ha llevado previamente a que esta herramienta pronóstica se considere de especificidad limitada.
La principal limitación de la EVP es que investiga arritmias inducidas en lugar de las espontáneas.
Por lo tanto, no hay evidencia suficiente para confiar completamente en los estudios electrofisiológicos invasivos como el único factor para la estratificación del riesgo arrítmico en la miocardiopatía hipertrófica (HCM).
Sin embargo, si bien se necesita más investigación para confirmar su precisión pronóstica, estos nuevos hallazgos reevalúan la EVP y sugieren su posible aplicación en subgrupos específicos de pacientes.
La heterogeneidad de la repolarización ventricular espontánea evaluada con un ECG de 12 derivaciones en HCM se ha asociado con fibrosis detectada por CMR y se ha demostrado que es un factor pronóstico en la estratificación del riesgo arrítmico.
Sin embargo, las técnicas de ECG de 12 derivaciones que cuantifican las anomalías de despolarización y repolarización han tenido un uso clínico limitado debido a los desafíos relacionados con la resolución espacial, las limitaciones técnicas y el sesgo hacia estadios de enfermedad más avanzados.
Se han desarrollado nuevas técnicas no invasivas para mapear la activación y repolarización ventricular con alta resolución espacial y temporal.
Un estudio prospectivo reciente que utilizó un enfoque electrofisiológico no invasivo integrado combinado con imágenes cardiovasculares avanzadas (imágenes electrocardiográficas guiadas por RMC, ECGI) demostró correlaciones entre los sustratos estructurales y las alteraciones electrofisiológicas funcionales.
Además, el potencial traslacional del modelado computacional también ofrece vías prometedoras para avanzar en el manejo de las arritmias en la miocardiopatía hipertrófica (HCM).
De hecho, las aplicaciones clínicas emergentes de los gemelos digitales prometen revolucionar la atención al proporcionar información dinámica y personalizada sobre el comportamiento electrofisiológico.
Si estas técnicas continúan evolucionando para ser más accesibles, rentables y reproducibles, futuros estudios longitudinales podrían reevaluar el papel de los sustratos electrofisiológicos y redefinir los enfoques actuales.
La Tabla resume los sustratos de SCD en HCM.
Tabla.
Sustratos de muerte súbita cardiaca en la miocardiopatía hipertrófica.
|
Sustrato |
Anormalidades patológicas |
Alteraciones funcionales |
Arritmia |
Pruebas de apoyo |
|
Celular |
Disfunción de las corrientes iónicas:
|
Prolongación de APD → EAD Sobrecarga de Ca 2+ → DAD Respuesta anormal a la estimulación beta-adrenérgica |
Contracciones ventriculares prematuras TV/FV polimórfica |
Coppini R. et al. Circulación 2013 [ 43 ] Olivotto I. et al. Circ Heart Fail 2018 [ 69 ] |
|
Homeostasis anormal del Ca 2+ intracelular |
||||
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Estructural y electrofisiológico |
Fibrosis de reemplazo Fibrosis intersticial Desorden miocárdico Isquemia microvascular |
Bloqueo de conducción Conducción lenta |
Arritmia por reentrada |
Chan RH. et al. Circulación 2014 [ 79 ] Francia P. et al. JACC Cardiovasc Imaging 2023 [ 106 ] Saumarez RC et al. Circulación 1992 [ 117 ] |
Como conclusiones los autores destacaron que la MSC es la complicación más impredecible y grave de la miocardiopatía hipertrófica.
Los modelos tradicionales de predicción de MSC realizan una regresión de los factores de riesgo clínicos frente a los eventos para estimar el riesgo, con una consideración limitada de los sustratos arrítmicos subyacentes.
Si bien estos modelos tienen un valor significativo en la práctica clínica, también presentan limitaciones.
Son excelentes para identificar pacientes de alto riesgo con enfermedad avanzada, pero son menos eficaces para aquellos en las primeras etapas de la enfermedad, con una remodelación mínima o sustratos anatómicos y funcionales sutiles.
La aparición de nuevas técnicas podría permitir la evaluación directa de los sustratos arrítmicos, proporcionando una comprensión más detallada de los mecanismos implicados.
En un futuro próximo, estos avances podrían facilitar un enfoque más específico y personalizado para la evaluación del riesgo de MSC en la miocardiopatía hipertrofia, cambiando el paradigma de los predictores generales de riesgo clínico a una evaluación individualizada basada en sustratos.
Palabras clave: miocardiopatía hipertrófica, muerte súbita cardíaca, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, sustratos, resonancia magnética cardiovascular, estudio electrofisiológico, posdespolarizaciones.
* Sclafani M, Falasconi G, Tini G, Musumeci B, Penela D, Saglietto A, Arcari L, Bucciarelli-Ducci C, Barbato E, Berruezo A, Francia P. Substrates of Sudden Cardiac Death in Hypertrophic Cardiomyopathy. J Clin Med. 2025 Feb 17;14(4):1331. doi: 10.3390/jcm14041331. PMID: 40004861; PMCID: PMC11857077.
