Tafamidis para el tratamiento de la amiloidosis cardíaca
Esta columna ha comentado previamente acerca de distintos aspectos de la amiloidosis cardíaca, en NOTICIAS del 25 de septiembre de 2017, el 25 de junio de 2018 y recientemente el día 9 de este mes de septiembre.
Nuevamente, una publicación del NEJM referente al tratamiento con tafamidis para pacientes con miocardiopatía amiloide transtiretina* y un respectivo Editorial que la revista dedicó al tema** serán abordadas en la NOTICIA DEL DÍA de hoy. El estudio fue financiado por Pfizer.
Se introduce el tema recordando que la miocardiopatía amiloidea por transtiretina es causada por la deposición intramiocárdica de fibrillas amiloideas derivadas de la transtiretina, lo que conduce a un engrosamiento progresivo de la pared ventricular y rigidez del corazón.
Se trata de monómeros u oligómeros mal plegados de transtirretina que se depositan en el miocardio, lo que produce miocardiopatía y síntomas de falla cardíaca, incluyendo disnea, fatiga, hipotensión ortostática y síncope y también en la esfera neurológica, incluida una neuropatía sensorio-motora ascendente, una neuropatía autónoma o ambas.
Una vez diagnosticada, se asocia con una esperanza de vida de solo 2 a 6 años. La miocardiopatía amiloide por transtiretina puede ser un rasgo hereditario autosómico dominante, causado por mutaciones patógenas en el gen TTR de la transhistina (ATTRm), o puede adquirirse a través de la agregación de la proteína transtiretina de tipo natural (ATTRwt por sus siglas en inglés). La afección generalmente se manifiesta como insuficiencia cardíaca, trastorno de conducción o arritmias supraventriculares.
La infiltración del sistema de conducción puede conducir a un bloqueo de rama del haz de His, a bloqueo auriculoventricular, a enfermedad sinoauricular y fibrilación auricular.
La miocardiopatía amiloide de la transtiretina es una enfermedad de inicio tardío; los síntomas se manifiestan predominantemente en pacientes varones de 60 años o más.
Anteriormente era llamada amiloidosis sistémica senil. Hay más de 120 mutaciones patogénicas en TTR que dan lugar a una presentación fenotípica variable.
La transtiretina es una proteína de 127 aminoácidos, de 55 kDa, que se sintetiza principalmente en el hígado y transporta la tiroxina y el complejo proteína-retinol-retinol (vitamina A). La fibrilogénesis se produce cuando la estructura tetrámera del la proteína de transtiretina se disocia en intermedios, que se ensamblan mal en oligómeros, protofilamentos y fibrillas de amiloide solubles.
Entre las más de 120 variantes de TTR amiloidogénicas conocidas, las más comunes en todo el mundo incluyen Val122Ile, que está presente en 3 a 4% de los negros y tiene un fenotipo predominantemente cardiaco de inicio tardío, y Val30Met, que tiene un fenotipo predominantemente neurológico en su forma de inicio precoz pero incluye manifestaciones neurológicas y cardíacas con la forma de inicio tardío.
La miocardiopatía amiloide transtiretina está ampliamente subdiagnosticada o mal diagnosticada. La implementación de nuevas herramientas de diagnóstico no invasivas ha conducido a un número creciente de nuevos diagnósticos y al reconocimiento de que la enfermedad puede explicar muchos casos de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada; estenosis aórtica severa de bajo gradiente; y presunta miocardiopatía hipertrófica.
Aunque la prevalencia de ATTRwt es incierta, los estudios que utilizan un enfoque para el diagnóstico que no se basa en la biopsia han informado una prevalencia del 13% entre los pacientes con insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección preservada, 16% entre los pacientes sometidos a reemplazo valvular aórtico transcatéter para la estenosis aórtica severa, y 5% entre los pacientes con presunta miocardiopatía hipertrófica.
Los tratamientos se han limitado a la atención de apoyo, sin un tratamiento recomendado por las guías. Se informa que la mediana de supervivencia en pacientes no tratados es de 2.5 años después del diagnóstico de ATTRm causado por la mutación TTR Val122Ile y de 3.6 años para ATTRwt.
Un polimorfismo en TTR que codifica la sustitución de aminoácidos Thr119Met estabiliza la proteína en el contexto de una variante patogénica desestabilizadora (Val30Met), que conduce al desarrollo de tafamidis, un derivado de benzoxazol que carece de actividad antiinflamatoria no esteroidea que se une a los sitios de unión a tiroxina de la transtiretina con alta afinidad y selectividad e inhibe la disociación de los tetrámeros en monómeros. Se ha demostrado que tafamidis ralentiza la progresión del deterioro neurológico periférico en la neuropatía por amiloide transtiretina.
Tafamidis, una molécula pequeña administrada por vía oral, se une a la transtiretina y estabiliza su estructura nativa, evitando así su disociación en monómeros, la etapa limitante de la velocidad de la formación de amiloide transtiretina. Aunque una prueba previa de tafamidis no mostró una disminución significativa de la progresión de la neuropatía temprana relacionada con ATTRm de Val30Met, se usa actualmente en partes de Europa, América Latina y Asia para el tratamiento de la neuropatía en estadio 1 relacionada con ATTRm.
Con respecto a la cardiomiopatía amiloidea por transtiretina, un ensayo abierto de fase 2 en el que participaron 31 pacientes demostró que tafamidis (20 mg diarios) estabilizaba la transtiretina y tenía un perfil de seguridad aceptable.
Un estudio no aleatorizado en un solo centro mostró una asociación entre tafamidis y mejora de la supervivencia.
El ensayo clínico de miocardiopatía por amiloide por transtiretina (ATTR-ACT) se diseñó para determinar la eficacia y la seguridad de tafamidis en estos pacientes ya sea con formas hereditarias o de tipo natural.
Fue un ensayo multicéntrico, internacional, doble ciego, controlado con placebo en fase 3, donde se asignaron aleatoriamente 441 pacientes con miocardiopatía amiloide transtiretina en una proporción de 2: 1: 2 para recibir 80 mg de tafamidis, 20 mg de tafamidis o placebo durante 30 meses.
En el análisis de los resultados, se evaluó en primer lugar la mortalidad por todas las causas, seguido de la frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con el sistema cardiovascular.
Los puntos finales clave fueron el cambio desde el inicio hasta el mes 30 para la prueba de caminata de 6 minutos y la puntuación en el cuestionario general de Kansas City Cardiomyopathy Resumen (KCCQ-OS), en el que los puntajes más altos indican un mejor estado de salud.
En el análisis primario, la mortalidad por todas las causas y las tasas de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares fueron menores entre los 264 pacientes que recibieron tafamidis que entre los 177 pacientes que recibieron placebo (p <0.001).
Tafamidis se asoció con una menor mortalidad por todas las causas que el placebo (78 de 264 [29.5%] vs. 76 de 177 [42.9%]; hazard ratio, 0.70; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.51 a 0.96) y una tasa menor de hospitalizaciones relacionadas con el sistema cardiovascular, con una relación de riesgo relativo de 0,68 (0,48 por año frente a 0,70 por año, IC del 95%, 0,56 a 0,81). En el mes 30, tafamidis también se asoció con una menor tasa de disminución en la distancia para la prueba de caminata de 6 minutos (p <0.001) y una menor tasa de disminución en la puntuación KCCQ-OS (p <0.001). La incidencia y los tipos de eventos adversos fueron similares en los dos grupos.
Como conclusiones los autores señalan que en pacientes con miocardiopatía amiloide transtiretina, tafamidis se asoció con reducciones en la mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares y redujo la disminución de la capacidad funcional y la calidad de vida en comparación con el placebo.
* Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, Kristen AV, Grogan M, Witteles R, Damy T, Drachman BM, Shah SJ, Hanna M, Judge DP, Barsdorf AI, Huber P, Patterson TA, Riley S, Schumacher J, Stewart M, Sultan MB, Rapezzi C; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016. doi: 10.1056/NEJMoa1805689. Epub 2018 Aug 27.
** Quarta CC, Solomon SD. Stabilizing Transthyretin to Treat ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1083-1084. doi: 10.1056/NEJMe1810074. Epub 2018 Aug 27.
