Taxonomía de la microbiota intestinal y su papel como biomarcador en enfermedades aórticas
Investigadores de Irlanda, Bosnia Erzegovina y Países Bajos publicaron un artículo de revisión en la edición del 18 de noviembre de 2024 del Journal of Clinical Medicine que analizó el rol de la microbiota intestinal en el desarrollo de enfermedades aórticas*.
Tal será la temática de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Los autores plantearon de inicio que las enfermedades aórticas comprenden un espectro de trastornos vasculares que se presentan como estados patológicos agudos o crónicos asociados con un aumento del estrés de la pared aórtica (como la hipertensión sistémica), con o sin anomalías de la media aórtica.
Señalaron que los estudios de imágenes se utilizan normalmente para identificar a individuos asintomáticos en las primeras etapas de la enfermedad o aquellos con riesgo de progresión de la enfermedad aórtica.
Los biomarcadores cardíacos de isquemia (p. ej., troponina cardíaca) e insuficiencia cardíaca (p. ej., péptidos natriuréticos) han demostrado un éxito clínico, mientras que los biomarcadores de la enfermedad aórtica son aún insuficientes.
La búsqueda de biomarcadores aórticos y vasculares es relevante para determinar el momento, la indicación del tratamiento y los resultados del paciente.
Evidencias recientes demostrarono que el microbioma intestinal media los procesos multifactoriales del desarrollo de la enfermedad cardiovascular (ECV) a través de sus metabolitos o mediante moléculas de señalización del intestino.
La microbiota intestinal es una comunidad microbiana dinámica que varía en composición, diversidad y abundancia entre individuos.
Un desequilibrio en el número y la homeostasis microbiana se denomina disbiosis y se asocia con la ganancia o pérdida de miembros de la comunidad del microbioma.
La evidencia actual demuestra que la alteración en la diversidad y composición del microbioma intestinal y sus metabolitos contribuye a la patogénesis y progresión de la ECV.
La comunicación entre microbios y huéspedes se produce a través de los componentes estructurales de las bacterias o sus metabolitos, como la trimetilamina, los ácidos biliares, los lipopolisacáridos y los ácidos grasos de cadena corta, que tienen efectos en órganos distantes.
Sin embargo, ningún estudio ha revisado sistemáticamente la asociación entre la microbiota intestinal y las enfermedades aórticas.
Los estudios contemporáneos de la ECV, como la insuficiencia cardíaca, indicaron un sobrecrecimiento intestinal de bacterias patógenas como Campylobacter y Shigella, así como especies de Candida, y los miembros de Enterobacteriaceae y Streptococcus spp. eran abundantes en pacientes con ECV aterosclerótica.
En esta revisión, se buscó sintetizar la evidencia que rodea la relación entre la microbiota intestinal y las enfermedades aórticas mediante la inclusión de estudios originales en los que se compararon los perfiles de la microbiota intestinal entre individuos con enfermedad aórtica y controles.
El objetivo de los autores fue investigar si la composición general de la microbiota (diversidad) y su abundancia relativa pueden usarse como biomarcadores de la enfermedad aórtica.
Resumiendo la introducción, se ha acumulado evidencia de la asociación entre el microbioma intestinal y las enfermedades cardiovasculares.
Se demostró que un desequilibrio o disbiosis de este sistema desempeña un papel en la patogénesis de los eventos cardiovasculares, incluidas las enfermedades aórticas.
El objetivo entonces, fue dilucidar los hallazgos de la taxonomía microbiana intestinal asociada con las enfermedades aórticas y sus subtipos.
Además, buscaron investigar si la disbiosis del microbioma intestinal se puede utilizar como un biomarcador para la detección de enfermedades aórticas e identificar qué especies pueden ser específicas de la enfermedad.
Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las pautas de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) para artículos de investigación originales sobre la composición del microbioma intestinal en pacientes con enfermedad aórtica, utilizando pacientes sin enfermedad aórtica como control (es decir, controles sanos).
Se utilizaron las bases de datos PubMed, Scopus, Cochrane y Web of Science empleando los términos de encabezamientos de temas médicos (MeSH) “enfermedades aórticas”, “microbioma”, “microbiota” y “taxa” antes de agosto de 2024.
Extrajeron las características y la población del estudio y el microbioma intestinal en la enfermedad aórtica, incluida la diversidad y abundancia de taxones de microbiota, independientemente del nivel de taxón.
Se utilizó la herramienta de evaluación de calidad de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para evaluar la calidad del estudio.
Los datos se sintetizaron narrativamente para abordar la heterogeneidad de los estudios.
Se incluyeron doce estudios que han identificado especies microbianas intestinales y su impacto potencial en la patogénesis de la enfermedad aórtica.
Los estudios mostraron el predominio de los filos Bacillota, Pseudomonadota, Actinomycetota, Bacteroidota y Euryarchaeota.
También incluyeron los métodos de secuenciación de taxones y los utilizados para extraer los microorganismos.
Las enfermedades aórticas se clasificaron en
- arteritis de Takayasu,
- arteritis de células gigantes,
- aneurisma aórtico y
- disección aórtica.
Los pacientes con enfermedad aórtica tuvieron una mayor tasa de disbiosis en comparación con los grupos de control sanos, con una composición de microbioma significativamente diferente.
En relación a lo planteado, los autores indicaron que esta revisión sistemática proporcionó información sobre la heterogeneidad entre los diseños de estudios del microbioma, incluida una descripción general de las diferencias en los procesos computacionales.
Los estudios incluyeron participantes y controles de características similares, como edad, número de participantes e IMC.
Como las enfermedades aórticas fueron de diferentes fenotipos debido a los estudios limitados realizados en pacientes con enfermedad aórtica, informaron los hallazgos sobre taxones estadísticamente significativos que se encontraron aumentados en los casos en comparación con los resultados de los controles, con el objetivo de encontrar una correlación con la producción de metabolitos de las abundantes especies microbianas e identificar los patrones entre ellos.
Revisaron la literatura antes de agosto de 2024 con respecto a la composición de la microbiota en pacientes con enfermedad aórtica.
La composición de la microbiota intestinal se comparó de manera consistente entre los pacientes con enfermedad aórtica y los controles en ocho estudios.
La mayoría de los estudios en la revisión no mostraron diferencias significativas en el número de especies observadas (diversidad alfa) entre los grupos.
Por el contrario, un análisis de diversidad beta reveló diferencias significativas en la composición de la microbiota.
Los estudios mostraron el predominio de los filos Bacillota, Pseudomonadota, Actinomycetota, Bacteroidota y Euryarchaeota, como fue señalado más arriba.
Esta disbiosis también se observó en otras enfermedades inflamatorias, como la esclerosis múltiple, la aterosclerosis y la diabetes mellitus.
Once de los doce estudios encontraron un aumento significativo en el filo Bacillota, anteriormente conocido como Firmicutes.
La proporción de Firmicutes (F) y Bacteroidetes (B) (F/B) reflejó el equilibrio de la microbiota simbiótica intestinal.
Esto fue evaluado por P. Petakh et al., 2023, en diabetes tipo 2 (DT2), con y sin COVID-19, y encontraron que la proporción era mayor en pacientes con DT2 y COVID-19 en comparación con aquellos con solo DT2 o COVID-19.
Además, se correlacionó positivamente con la proteína C reactiva en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19, lo que sugiere que la relación F/B puede ser un biomarcador potencial de inflamación en estos pacientes.
Un estudio de T. Yang et al., 2015, encontró una disminución en la riqueza microbiana y un marcado aumento en la F/B en modelos animales con hipertensión, lo que confirma la disbiosis microbiana en una pequeña cohorte de humanos con hipertensión.
Q. Yan et al., 2017, demostraron la distribución de los taxones patógenos oportunistas Klebsiella spp., Streptococcus spp. y Parabacteroides merdae en un microbioma intestinal hipertenso.
Encontraron Klebsiella spp. y Streptococcus spp. en pacientes con aneurismas aórticos y TAK (Takayasu arteritis).
Sin embargo, g_Klebsiella dominó en los aneurismas aórticos, mientras que g_Streptococcus fue más prominente en pacientes con TAK, junto con las bacterias que degradan la mucosidad s_Akkermansia muciniphia, s_Bifidobacterium bifidum.
Respecto a su Importancia clínica, la disbiosis intestinal provoca fugas en la barrera epitelial, lo que lleva a la translocación de bacterias y componentes derivados de bacterias.
Este mecanismo es inducido por el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino, el aumento de la permeabilidad intestinal y/o la reducción de la inmunidad del huésped.
Los factores de riesgo y la etiología de las enfermedades aórticas incluyen inflamación, presión arterial alta y aterosclerosis, que se están estudiando en relación con el microbioma intestinal.
Los metabolitos microbianos que han ganado atención en las ECV incluyen trimetilamino-N-óxido (TMAO), ácidos biliares, ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y endotoxinas.
Se observa una fuerte asociación con TMAO (Trimethylamino-N-oxide), un importante evento cardiovascular adverso, debido a eventos ateroscleróticos y trombóticos.
V.E. Brunt et al., 2020, demostraron que los niveles plasmáticos aumentados resultantes de TMAO promueven la disfunción endotelial vascular en relación con el estrés oxidativo promovido por TMAO.
Los ácidos biliares facilitan la absorción de triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles en el intestino.
El nivel de ácidos biliares está influenciado por la microbiota intestinal, lo que aumenta los niveles de colesterol LDL circulante.
Se observó que los AGCC (ácidos grasos de cadena corta) desempeñan un papel opuesto como mediador proinflamatorio o antiinflamatorio, correlacionándose positivamente con la proteína C reactiva, los glóbulos blancos, los monocitos y los neutrófilos, con una correlación negativa con los linfocitos.
Un estudio piloto de P. D’Aquila et al., 2021, informó que la composición de la microbiota intestinal está relacionada con varias partículas de lipoproteínas, y la disbiosis intestinal está asociada con un metabolismo lipídico alterado y una mayor expresión de genes clave involucrados en la síntesis de ácidos grasos libres.
También observaron una asociación positiva entre los niveles de ADN sanguíneo bacteriano y los ácidos grasos libres en suero, los leucocitos totales y un mayor número de leucocitos y neutrófilos.
La inmunidad entrenada puede ser preparada por varios estímulos para una mayor inflamación vascular y de citocinas proinflamatorias, y las estrategias dietéticas específicas pueden intervenir para atenuar la progresión de la enfermedad aórtica a través del control de los niveles circulantes de metabolitos.
Hasta donde se sabe, esta fue la primera revisión sistemática que evaluó la microbiota intestinal en pacientes con enfermedad aórtica, y evaluó la reproducibilidad y especificidad de los posibles biomarcadores microbianos intestinales.
Las métricas y los métodos (es decir, la recolección de muestras) utilizados variaron en los estudios, lo que dificulta la comparación, ya que ningún índice único resume perfectamente la diversidad local.
Sin embargo, identificamos que los taxones diferían en su abundancia relativa entre los casos de enfermedad aórtica y los controles en dos o más estudios, aunque su papel en la enfermedad aórtica es en gran medida desconocido.
Los hallazgos observados indicaron que ciertas enfermedades aórticas comparten patrones similares de cambios microbianos y que ciertos taxones microbianos pueden reflejar una población de enfermedad aórtica específica.
Estos hallazgos justifican verificaciones adicionales.
Pseudomonadota fue el filo dominante identificado en los estudios que utilizaron la secuenciación metagenómica shotgun, (técnica de laboratorio que permite estudiar la diversidad microbiana en un entorno, ya sea natural o artificial): una técnica superior, ya que captura la mayoría de los genomas microbianos presentes en una muestra a un nivel más específico de especie.
La secuenciación dirigida del gen 16S muestra regiones hipervariables que pueden diferir dentro de una sola célula, lo que afecta la identificación de una secuencia única.
Sin embargo, esto llevó a la adopción de métodos basados en unidades taxonómicas operativas (OTU) independientes de la base de datos para reducir la resolución taxonómica y permitir que cada unidad taxonómica se trate como una categoría distinta, con o sin información taxonómica asignada mediante aprendizaje automático.
Los métodos técnicos para cuantificar y analizar la microbiota intestinal diferían.
Además, hubo variaciones en los métodos computacionales, incluida la cadena de bioinformática utilizada para generar OTU y las pruebas estadísticas empleadas en cada estudio.
Sin embargo, los estudios que utilizaron la plataforma NGS generaron OTU agrupando el ARNr 16S utilizando umbrales de similitud del 97 % y el 99 %.
Como conclusiones y respecto a las perspectivas futuras de lo señalado, los biomarcadores de las enfermedades aórticas siguen siendo pocos y faltan informes que detallen su función, los mecanismos moleculares y los metabolitos producidos por la microbiota intestinal.
Los autores identificaron taxones microbianos asociados con enfermedades aórticas específicas.
Estos hallazgos presentan una oportunidad significativa para mejorar la comprensión del papel de la microbiota intestinal, sus metabolitos, la translocación bacteriana y la modulación del microbioma en el desarrollo y la recuperación de la enfermedad.
Esta comprensión se puede aprovechar para desarrollar estrategias de diagnóstico avanzadas y enfoques terapéuticos más personalizados para pacientes con enfermedades aórticas.
Los métodos de secuenciación que son específicos para el nivel de especie bacteriana pueden ser herramientas de diagnóstico más sensibles para identificar una mayor diversidad y disbiosis.
Los análisis del microbioma, en combinación con otras ómicas, son la base para el control dietético personalizado y los enfoques dirigidos al microbioma para modular taxones o vías bacterianas.
La modificación de la microbiota intestinal a través del trasplante fecal, la administración de probióticos y los ajustes dietéticos ha demostrado ser segura y eficaz para abordar trastornos vasculares como la aterosclerosis y sus elementos de riesgo relacionados.
El siguiente paso lógico es realizar un ensayo de control aleatorizado en pacientes con diferentes etapas de enfermedad aórtica, comparando la modulación del microbioma intestinal, a través de la dieta y el uso de probióticos, frente al estándar de atención.
El resultado principal debe ser la tasa de progresión de la enfermedad aórtica.
En un estudio de este tipo, se deben analizar la multiómica, la metagenómica, la diversidad de la microbiota intestinal, los metabolitos y la metagenómica.
* Neiroukh D, Hajdarpasic A, Ayhan C, Sultan S, Soliman O. Gut Microbial Taxonomy and Its Role as a Biomarker in Aortic Diseases: A Systematic Review and Future Perspectives. J Clin Med. 2024 Nov 18;13(22):6938. doi: 10.3390/jcm13226938. PMID: 39598083; PMCID: PMC11594723.
