Terapia cuádruple en la insuficiencia cardíaca con FEy reducida
El boletín que distribuye Medscape mediante e-mail, de fecha 22 de octubre de 2023 contiene un artículo que responde la pregunta de “El cómo y el por qué de la terapia cuádruple en la insuficiencia cardíaca con FE reducida”*.
De inicio, los autores plantean que “es como si los hospitales, los médicos y el propio sistema de salud no estuvieran preparados para tal éxito cuando surgió un poderoso régimen de múltiples medicamentos para pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER)”.
La adopción en la práctica ha sido lenta para la estrategia de manejo impulsada por un cuarteto de medicamentos, cada uno con sus propios mecanismos de acción, iniciados en el hospital simultáneamente o en rápida sucesión durante unos pocos días.
La clave del régimen es que las dosis se aumentan al menos parcialmente en el hospital y luego se optimizan durante un seguimiento minucioso después del alta.
Los llamados cuatro pilares del tratamiento médico para la HFrEF, definidos por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 40% o menos, incluyen
– un inhibidor de SGLT2 –sodium-glucose linked transporter-,
– un betabloqueante,
– un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM) y –
– un fármaco inhibidor del sistema renina-angiotensina. RAS: preferiblemente sacubitrilo-valsartán (Entresto) o, como respaldo, un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de angiotensina (BRA).
El consenso académico sobre la estrategia es fuerte.
El enfoque es consistente con las guías sobre insuficiencia cardíaca (IC) en ambos lados del Atlántico y está respaldado por evidencia sólida de ensayos que sugieren mejoras sorprendentes en la supervivencia, el riesgo de reingreso y la calidad de vida.
En la HFrEF, los cuatro medicamentos «reducen claramente la mortalidad por todas las causas, no se superponen y son total y verdaderamente aditivos, y sus beneficios son acumulativos, incrementales y comienzan en cuestión de días», dijo Gregg C. Fonarow, MD, Universidad de California, Los Ángeles, Centro Médico, dijo a theheart.org | Cardiología de Medscape .
«Sin embargo, cuando observamos su implementación real en la práctica clínica, hemos visto esta adopción lenta y variable”.
Entonces, ¿por qué es eso?
El ensayo STRONG-HF probó una versión de la estrategia de múltiples fármacos y demostró lo que se podía lograr incluso sin la contribución de los inhibidores de SGLT2, que aún no estaban indicados para la insuficiencia cardíaca.
La elegibilidad para el ensayo, con más de 1.000 pacientes, no dependió de su FEVI.
Los pacientes asignados a un inicio temprano y secuencial rápido de un betabloqueante, un ARM y un inhibidor de RAS, en comparación con un grupo de control de atención estándar, se beneficiaron con una caída del 34 % (P = 0,002) en el riesgo de muerte o reingreso por insuficiencia cardíaca durante el período . los próximos 6 meses.
Pocos dudan (y la mayor parte de la evidencia lo sugiere) de que agregar un inhibidor de SGLT2 para completar la estrategia de cuatro pilares aumentaría de manera segura su potencial clínico en la HFrEF.
La adopción fluida de la estrategia en la práctica probablemente tenga múltiples factores de confusión que incluyen la inercia clínica, las percepciones del tratamiento médico de la IC como un proceso ambulatorio a largo plazo y los onerosos y kafkianos sistemas de atención y reembolso en los Estados Unidos.
Por ejemplo, el proceso de inicio y ajuste de dosis de medicamentos puede parecer demasiado complejo para integrarlo en las prácticas hospitalarias que cambian lentamente.
Y podría haber una sensación equivocada de que el régimen y el seguimiento deben cumplir con los mismos detalles y estándares exigentes establecidos, por ejemplo, en el protocolo STRONG-HF.
Pero iniciar el tratamiento con el cuarteto de fármacos para los pacientes hospitalizados con HFrEF y optimizar sus dosis en el hospital y después del alta puede ser más simple y directo que eso, explican Fonarow y otros expertos.
La aceptación de la comunidad académica es un primer paso, pero una aceptación más amplia se ve frustrada por una «cultura abrumadora de atención clínica para la insuficiencia cardíaca» que fomenta un proceso más prolongado para agregar medicamentos, dijo Stephen J. Greene, MD, Duke Clinical Instituto de Investigación, Durham, Carolina del Norte.
«Necesitamos cambiar nuestra forma de pensar sobre la insuficiencia cardíaca en la práctica clínica”.
La «dramática» infrautilización de los cuatro pilares en el hospital se debe en parte a algoritmos de tratamiento «anticuados» que los médicos están siguiendo, dijo Fonarow. Y no tienen «ningún sentido de urgencia», creyendo a veces erróneamente «que estos medicamentos tardan meses en hacer efecto».
Para los pacientes hospitalizados con HFrEF, «es imperativo superar estos algoritmos y pensamientos tímidos», dijo. Deberían recibir «terapia cuádruple completa» antes del alta.
«Y para los pacientes ambulatorios recién diagnosticados, básicamente deben darse siete días para incorporar estos medicamentos», añadió, ya sea simultáneamente o en «una secuencia muy rápida».
Lo que se necesita es un «cambio cultural» en la medicina que «eleve la insuficiencia cardíaca al mismo nivel de urgencia que tenemos en la atención de otras enfermedades», coincidió Muthiah Vaduganathan, MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital y la Facultad de Medicina de Harvard. , Boston.
Los 4 a 7 días que el paciente permanece en el hospital suelen representar una «maravillosa oportunidad» para iniciar las cuatro clases de fármacos en rápida sucesión y empezar a aumentar la dosis.
Pero Vaduganathan observó que la mayoría de los hospitales y otros entornos de atención médica carecen de la estructura y los sistemas para respaldar el proceso.
Una aplicación amplia requerirá «la aceptación de múltiples partes: del médico, del paciente, de sus cuidadores y de sus socios, así como del sistema de salud».
La concientización y el apoyo de los médicos a la estrategia, sugiere al menos uno de estos expertos, probablemente sea un desafío mucho menor para su adopción amplia que la desconcertante mecánica de la prestación y el reembolso de la atención médica.
«El problema no es la educación. El problema es la forma en que está estructurado nuestro sistema de salud», dijo Milton Packer, MD, Baylor Heart and Vascular Institute, Dallas, Texas.
Por ejemplo, sacubitril-valsartán y los inhibidores de SGLT2 todavía están bajo patente y son mucho más caros que los betabloqueantes genéricos y los ARM que se han utilizado desde hace mucho tiempo.
Eso significa que los médicos normalmente dedican un tiempo valioso a obtener autorizaciones previas para los medicamentos de marca bajo presión para eventualmente dar de alta al paciente debido a los límites en el reembolso hospitalario.
Los médicos del hospital están «casi desincentivados por el sistema» para implementar planes de gestión que exijan el inicio temprano y rápido de múltiples medicamentos, señala Vaduganathan.
No existe una fórmula única para llevar a cabo la estrategia del fármaco cuádruple, anotó Vaduganathan.
«Hago sólo un cambio por día» en el régimen, como un aumento de dosis o la adición de un único agente. De esa manera, se puede evaluar la tolerabilidad de un medicamento a la vez, «y luego, al día siguiente, puedo hacer el siguiente cambio terapéutico».
El orden en que se inician los medicamentos en su mayoría no importa, a diferencia de un enfoque tradicional que podría haber agregado nuevos medicamentos en la secuencia de su aprobación para la HFrEF o su adopción en las guías.
En ese escenario, cada agente sucesivo podría mejorarse por completo antes de que se pueda incorporar el siguiente.
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Históricamente, observó Packer, «se comenzaba con un inhibidor de la ECA, se agregaba un betabloqueante, se agregaba un ARM, se cambiaba a sacubitrilo-valsartán, se agregaba un inhibidor de SGLT2, y eso tomaría 8 meses».
Cualquier secuencia prescrita es inútil dado el corto período de tiempo ideal para iniciar todos los medicamentos, afirmó.
Hipotéticamente, sin embargo, existe cierta justificación para iniciarlos en un orden que aproveche sus acciones y efectos secundarios únicos.
Por ejemplo, observaron Vaduganathan y otros, puede ser útil iniciar un inhibidor de SGLT2 y sacubitril-valsartán en una etapa temprana del proceso, porque pueden mitigar cualquier hiperpotasemia derivada de la adición posterior de un ARM.
Dicho esto, «no creo que tengamos pruebas firmes de que una orden en particular sea más eficaz que otra», afirmó Vaduganathan.
«En realidad, se trata de que los pacientes tomen los cuatro medicamentos lo más rápido posible, independientemente de la secuencia».
Las discusiones sobre la secuenciación de los fármacos son «una distracción para nuestro campo», afirmó Greene.
En los ensayos, el beneficio clínico del régimen de múltiples medicamentos surgió casi de inmediato una vez que los medicamentos estuvieron a bordo.
«Los datos muestran claramente que iniciar los cuatro, al menos en dosis bajas, ofrece el mejor rendimiento por su inversión y sería una estrategia de alto rendimiento».
La mejor evidencia sugiere que una vez que se han iniciado los cuatro agentes, la atención puede centrarse en aumentar la dosis, «con el betabloqueante como mayor prioridad», dijo Greene.
«La conclusión es simplificar las cosas: cuatro medicamentos, simultáneamente o en una semana, y priorizar el inicio en dosis bajas para maximizar la tolerabilidad».
El enfoque de cuatro fármacos produce beneficios de supervivencia y rehospitalización incluso cuando los aumentos de dosis no alcanzan objetivos preespecificados, observó Fonarow.
Los inhibidores de SGLT2 se inician y mantienen en la misma dosis.
Pero para los otros tres agentes, el aumento debe apuntar al nivel más alto bien tolerado, hasta el objetivo, incluso si la dosis más alta tolerada es la inicial.
El objetivo en STRONG-HF era iniciar y aumentar al menos parcialmente un betabloqueante, un ARM y sacubitril-valsartán en el hospital y optimizar completamente sus dosis dentro de las 2 semanas posteriores al alta.
Los síntomas y los biomarcadores de laboratorio, incluidos los péptidos natriuréticos, se controlaron de cerca en cuatro evaluaciones presenciales durante las primeras seis semanas como paciente ambulatorio.
Pero pocos creen que el régimen farmacológico intensivo del ensayo y el seguimiento posterior al alta, según lo estipulado en el protocolo, serían tolerados por los sistemas actuales de atención y reembolso.
STRONG-HF «afirma la estrategia de una manera rigurosa y bien conducida», dijo Vaduganathan, pero sería «un desafío generalizarla a todos los sistemas de salud».
Como resultado, algunos en el campo «se apresuran a casi ignorar STRONG-HF en su totalidad» y lo consideran «una ilusión», dijo Greene.
Es mejor que los proveedores no se distraigan con los detalles precisos de su protocolo.
En Duke, dijo, «atendemos a todos nuestros pacientes dentro de la semana posterior al alta para asegurarnos de que estén bien en términos de estado de volumen y buscamos oportunidades para intensificar su terapia médica dirigida por las pautas».
Pero eso se puede hacer sin visitas en persona.
Gran parte del seguimiento y los ajustes, dijo Greene, se pueden lograr por teléfono o en citas virtuales junto con pruebas de laboratorio periódicas.
«Creo que ese es realmente el camino para el futuro, en esta época en la que las clínicas están abrumadas por las visitas en persona».
STRONG-HF, en el que se inscribieron pacientes sin tener en cuenta la fracción de eyección, sugiere que su régimen farmacológico de secuencia rápida y su protocolo de tratamiento intensivo mejoran los resultados de los pacientes con insuficiencia cardíaca en cualquier nivel de FEVI.
Esos hallazgos y otros, junto con los estudios DELIVER, EMPEROR-Preserved y otros, constituyen un argumento tentador a favor del enfoque cuádruple farmacológico en pacientes con IC y FEVI >40%, es decir, aquellos con una FEVI ligeramente reducida (FEVI >40% a <50 % ) . %, HFmrEF) o FEVI preservada >50%, HFpEF).
Pero el caso no es lo suficientemente sólido como para declarar a los cuatro agentes como terapia principal para la insuficiencia cardíaca y la FEVI >40%, observó Vaduganathan.
Actualmente, los inhibidores de SGLT2 «son la única clase de fármaco que implementamos de forma rutinaria» en la HFmrEF y la HFpEF.
Ha habido sugerencias de beneficio clínico para estos pacientes con sacubitrilo-valsartán y ARM , especialmente en PARAGON-HF y TOPCAT , respectivamente.
La evidencia es más sólida en HFmrEF que en HFpEF, pero en cualquier caso es más débil que el apoyo claro de los ensayos para los inhibidores de SGLT2 en esas categorías de HF.
Los ensayos también sugieren que en la insuficiencia cardíaca con FEVI >40%, los beneficios clínicos de los inhibidores de RAS y MRA disminuyen con el aumento de la fracción de eyección, especialmente en el rango >60%.
Tanto en la HFmrEF como en la HFpEF, «de rutina trato de que el paciente reciba rápidamente un inhibidor de SGLT2 y luego lo trato con algunos de los otros agentes de forma más individual», dijo Vaduganathan.
Una FEVI en el rango HFmrEF, por ejemplo, probablemente requeriría la adición de una ARM y sacubitril-valsartán.
Packer dijo que probablemente recomendaría los cuatro agentes para pacientes con insuficiencia cardíaca y FEVI de hasta el 60 %, lo que considera una definición más apropiada de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección (HFrEF).
Sus beneficios clínicos parecen consistentes en todo el rango de FEVI, dijo, aunque disminuyen un poco en el extremo superior.
La evidencia que respalda los cuatro pilares en la insuficiencia cardíaca con LV >40 y <60% es más débil para los betabloqueantes, señaló Packer, por lo que podría decirse que esos medicamentos podrían dejarse fuera de la mezcla para pacientes con fracciones de eyección en ese rango.
* The How and Why of Quad Therapy in Reduced-EF Heart Failure – Medscape – Oct 05, 2023.
