Terapia farmacológica del síndrome de Brugada
Investigadores italianos realizaron una revisión sobre la terapia farmacológica del síndrome de Brugada que publicaron en el suplemento del European Heart Journal del 26 de abril de 2023* que será el motivo de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Señalan introduciendo el tema que el síndrome de Brugada es una canalopatía hereditaria con un mayor riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC) debido a arritmias ventriculares (AV o VA por sus siglas en inglés).
También se ha informado una mayor incidencia de arritmias supraventriculares, como fibrilación auricular (FA), taquicardia por reentrada en el nódulo auriculoventricular (AV) y taquicardia recíproca AV debida a una vía accesoria.
Las guías de la ESC de 2022 sobre AV recomiendan para todos los pacientes de Brugada algunas reglas de comportamiento, como evitar drogas que puedan inducir elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas ( www.brugadadrugs.org ), cocaína, cannabis, consumo excesivo de alcohol y atención inmediata y tratamiento de la fiebre con medicamentos antipiréticos.
Además, las guías actuales recomiendan el desfibrilador automático implantable (DAI) como única terapia (clase I) en pacientes que son sobrevivientes de una MSC abortada o que tienen taquicardia ventricular (TV) sostenida espontánea documentada y en pacientes con patrón de Brugada tipo 1 y un síncope arrítmico (clase IIa).
Sin embargo, el DAI no previene la AV, por lo que el paciente queda expuesto al estrés de recibir una o varias descargas.
El CDI tiene un impacto en la calidad de vida, especialmente en pacientes jóvenes, y puede estar asociado con complicaciones significativas, como infecciones, falla del electrodo e incluso riesgo de muerte en caso de que sea necesario retirarlo.
Recientemente, el DAI subcutáneo ha reducido parcialmente los problemas relacionados con la implantación transvenosa, pero no todos los pacientes son elegibles.
La ablación del sustrato arrítmico y el tratamiento farmacológico con quinidina podrían ser opciones alternativas, especialmente en pacientes asintomáticos con patrón ECG tipo 1 espontáneo, pero su eficacia y seguridad a largo plazo aún no están claras.
Las guías de AV de la ESC de 2022 consideran el uso de quinidina únicamente para prevenir recurrencias arrítmicas y múltiples descargas de DAI o como prevención primaria en el caso de pacientes que rechacen o no sean candidatos a DAI.
La razón es probablemente que los estudios que abordan la eficacia de la terapia con quinidina en la prevención de AV en pacientes con Brugada son pequeños y en su mayoría no aleatorizados.
La primera observación que sugiere la eficacia de la quinidina proviene de Belhassen et al ., quienes en 2004, en un estudio prospectivo, utilizaron bisulfato de quinidina (dosis media 1483 ± 240 mg) en 25 pacientes de Brugada (24 hombres, 1 mujer; edad 19- 80 años) con fibrilación ventricular (FV) inducible en el estudio electrofisiológico (EPS) basal.
Esa cohorte incluyó 15 pacientes sintomáticos (siete sobrevivientes de paro cardíaco, siete pacientes con síncope inexplicable y uno con TV sintomática) y 10 pacientes asintomáticos.
La quinidina evitó la reinducción de la FV en 22 de los 25 pacientes (88 %) y no hubo eventos arrítmicos en un seguimiento de 6 meses a 22 años.
Sin embargo, el 36 % de los pacientes mostró efectos secundarios que se resolvieron después de suspender el fármaco.
En el mismo período, Hermida et al . informaron sobre 35 sujetos (32 hombres; edad media 48 ± 11 años) que recibieron hidroquinidina (HQ) 600-900 mg/día.
Treinta y uno tenían patrón de ECG de Brugada asintomático y AV inducible y cuatro tenían múltiples descargas apropiadas de DAI.
La HQ evitó la inducibilidad de TV/FV en el 76 % de los pacientes asintomáticos que repitieron EEF durante el tratamiento.
Se produjo síncope en dos de los 21 pacientes que recibieron tratamiento con HQ a largo plazo (17 ± 13 meses) (un síncope asociado con la prolongación del intervalo QT y un síncope inexplicable asociado con un probable incumplimiento).
La HQ previno las recurrencias de TV/FV en todos los pacientes con descargas múltiples de DAI en un seguimiento medio de 14 ± 8 meses. Se produjeron efectos secundarios en el 14% de los pacientes.
En 2009, Belhassen et al . publicaron sobre la eficacia a largo plazo de la terapia con quinidina guiada por EPS en un pequeño grupo de pacientes.
Ocho pacientes tuvieron un paro cardíaco abortado previo y uno tuvo síncope recurrente, para cinco pacientes los eventos clínicos se debieron al síndrome de Brugada y para cuatro a FV idiopática.
Todos los pacientes tuvieron una FV sostenida inducible en el EEF inicial que se previno con el tratamiento con quinidina.
Todos se sometieron a otro EPS con medicación después de 1,7 a 23,6 años (>5 años en ocho pacientes) para determinar la eficacia persistente del fármaco a largo plazo en seis pacientes y para dilucidar las razones de los episodios sincopales durante la terapia en tres.
No se pudo inducir una AV sostenida en ningún paciente y no se documentaron eventos arrítmicos recurrentes a los 15 ± 7 años de seguimiento.
Márquez et al . en 2012 publicaron un análisis retrospectivo de seis hombres con síndrome de Brugada que recibieron ≤600 mg/día de sulfato de quinidina o HQ tras el implante de un DAI.
La quinidina se inició después de descargas apropiadas, incluida una tormenta arrítmica en cuatro casos.
La quinidina evitó la recurrencia de AV en todos los pacientes, sin efectos secundarios, durante una mediana de seguimiento de 4 años.
Tres sujetos que descontinuaron el medicamento experimentaron recurrencias de AV después, tratados con éxito al reiniciar la quinidina.
En 2014, Bouzeman et al . evaluó la eficacia y seguridad a largo plazo de una terapia HQ guiada por EPS en 44 pacientes asintomáticos de Brugada con FV inducible.
La dosis de HQ fue de 600 mg/día, con un rango terapéutico entre 3 y 6 μmol/L.
De estos, 34 (77%) no fueron más inducibles y se mantuvieron solo con HQ durante un seguimiento medio de 6 años.
En este grupo, finalmente se implantó un DAI en cuatro pacientes (el 12%, dos con síncope y dos con intolerancia mayor a la HQ), con la aparición de una terapia DAI adecuada en uno de los cuatro.
Entre los otros 10 pacientes (22 %), que permanecieron inducibles y recibieron un DAI, ninguno recibió la terapia adecuada durante un seguimiento medio de 7,7 + 2 años.
La tasa global anual de eventos arrítmicos fue del 1,04% (IC 95%: 0,00-2,21), sin diferencia significativa según el resultado del EEF bajo HQ.
Sin embargo, este estudio no mostró ningún evento en los pacientes que recibieron terapia con HQ. Los principales problemas estavieron relacionados con la intolerancia a los medicamentos que condujeron a la suspensión del fármaco ya la posibilidad de un bajo cumplimiento.
En 2016, Anguera et al . realizó una encuesta observacional a nivel nacional y demostró los efectos beneficiosos de la quinidina como prevención secundaria en pacientes sintomáticos de Brugada, todos con un DAI.
A 29 pacientes se les prescribió quinidina por AV recurrente, bisulfato de quinidina en 10 (dosis media 591 ± 239 mg/día) e HQ en 19 (dosis media 697 ± 318 mg/día).
Después de un período medio de 60 ± 41 meses bajo tratamiento con quinidina, 19 pacientes (66%) permanecieron libres de descargas apropiadas de DAI, es decir que la administración de quinidina se asoció con una reducción significativa de las descargas del DAI.
Los predictores de descargas recurrentes en el análisis univariante fueron una suspensión temporal de la quinidina, debido a efectos secundarios o a una decisión del paciente (HR 4,6; IC 95 % 1,28–16,6) y el número de descargas previas al inicio de la quinidina (HR 1,13; 95 % IC 1,01-1,26).
El estudio QUIDAM de Probst et al . en 2017 fue el primer estudio prospectivo aleatorizado doble ciego: cincuenta pacientes fueron inscritos, todos implantados con un ICD.
Durante el seguimiento de 36 meses, se produjo una descarga adecuada del ICD (0,97 % de evento por año) y una FV autoterminada bajo la terapia con placebo.
No se informaron eventos arrítmicos con la terapia de HQ.
Sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el placebo, principalmente debido a la muy baja incidencia de eventos arrítmicos en la población reclutada.
Además, el 68% de los pacientes presentó efectos secundarios relacionados con la HQ, principalmente gastrointestinales, lo que llevó a la interrupción de la terapia en el 26%.
En un estudio reciente, Mazzanti et al . compararon el curso clínico de 53 pacientes de Brugada tratados con HQ con el de 441 controles no tratados y la incidencia anual de eventos arrítmicos en 123 pacientes con MSC abortada (27 tratados con HQ y 96 no tratados).
HQ, a una dosis media de 439 ± 115 mg/día, redujo en un 26 % el riesgo global de experimentar un evento arrítmico en un seguimiento medio de 5 años.
En los 123 pacientes con AV previo, la tasa anual de recurrencias disminuyó del 14,7 % sin quinidina al 3,9 % con quinidina (HR 0,33; IC 95 % 0,12–0,92); en este estudio, una dosis media más baja hizo que el fármaco fuera mejor tolerado, con solo un 6% de suspensión del fármaco, pero a expensas de una protección incompleta de las recurrencias de AV.
La eficacia de la terapia con quinidina en la prevención de AV en el síndrome de Brugada ha sido demostrada por varios estudios pequeños en pacientes con DAI y descargas recurrentes o en pacientes asintomáticos con fibrilación ventricular (FV) inducible en el estudio electrofisiológico.
La quinidina también se ha probado para la profilaxis de arritmias supraventriculares, especialmente fibrilación/aleteo auricular, y en pacientes pediátricos.
En estos estudios, la quinidina demostró ser muy eficaz para prevenir la reinducción de la FV y las recurrencias espontáneas de arritmias ventriculares y supraventriculares.
Desafortunadamente, esta terapia tiene la carga de una alta incidencia de efectos secundarios, lo que puede conducir a la suspensión del fármaco.
Sintetizando, las principales razones clínicas que pueden llevar a la prescripción de la terapia con quinidina en pacientes con Brugada son las siguientes:
- AV recurrente y múltiples descargas del DAI
- Terapia guiada por EEF en pacientes asintomáticos de Brugada con AV inducida en el estudio basal
- Arritmias supraventriculares, principalmente FA
- población pediátrica
La eficacia de la terapia con quinidina en la prevención de la AV en el síndrome de Brugada ha sido demostrada por varios estudios pequeños. Aquellos estudios que consideraron pacientes con paro cardiaco previo, ya implantados con DAI, han demostrado claramente la capacidad del fármaco para prevenir o reducir significativamente las recurrencias arrítmicas.
En varios estudios, se observaron recurrencias de AV en pacientes que suspendieron el medicamento y fueron tratados con éxito reiniciando la terapia.
Los pacientes asintomáticos con patrón ECG tipo 1 espontáneo tienen un riesgo bajo pero no despreciable de MSC.
Las guías de la ESC de 2022 consideran los EEF para la estratificación de riesgo y el implante de DAI en caso de FV inducible (clase IIb).
Sin embargo, la posibilidad de complicaciones a largo plazo relacionadas con el dispositivo (p. ej., fractura del cable, infecciones, angustia psicológica, etc.) en esta población puede superar los beneficios esperados.
En los pacientes asintomáticos con FV inducible en EEF, que de hecho representan la mayoría de los sujetos incluidos en los estudios farmacológicos, la quinidina podría ser una alternativa.
La evidencia indirecta de su valor está dada por la prevención de la inducibilidad de la FV; sin embargo, la baja incidencia de eventos arrítmicos espontáneos en este grupo no permite probar definitivamente su eficacia.
Las arritmias supraventriculares, especialmente la FA, tienen una mayor incidencia en los pacientes de Brugada, en comparación con la población general, y con frecuencia ocurren a una edad más temprana.
La quinidina es la única opción farmacológica en la prevención de las recurrencias, siendo la alternativa la ablación con catéter.
La quinidina está particularmente indicada en la población pediátrica, también como puente a DAI, considerando los problemas asociados con la implantación del dispositivo en pacientes jóvenes.
Desafortunadamente, la terapia con quinidina presenta una incidencia relativamente alta de efectos secundarios que pueden conducir a la suspensión del fármaco.
Una opción en estos casos puede ser la reducción de dosis: la quinidina a dosis bajas (< 600 mg diarios) se ha asociado con una mayor tolerabilidad, lo que sin embargo podría implicar una menor eficacia.
El mecanismo de acción de la quinidina no se conoce por completo, pero parece deberse, al menos en parte, a su efecto bloqueador y a su actividad anticolinérgica.
En conclusión, hasta la fecha la quinidina es el único fármaco con suficiente evidencia de eficacia y seguridad para ser considerado entre las herramientas terapéuticas para la prevención de las arritmias tanto ventriculares como supraventriculares en pacientes de Brugada.
* Giustetto C, Cerrato N, Dusi V, Angelini F, De Ferrari G, Gaita F. The Brugada syndrome: pharmacological therapy. Eur Heart J Suppl. 2023 Apr 26;25(Suppl C):C32-C37. doi: 10.1093/eurheartjsupp/suad036. PMID: 37125314; PMCID: PMC10132564.
