Toxicidad cardiovascular relacionadas con los inhibidores de PD-1/PD-L1 en tumores sólidos
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Cardiología del Segundo Hospital de la Universidad de Shandong, Jinan, China, publicaron en la edición del 22 de enero de 2024 del Frontiers of Inmunology, los resultados de una revisión sistemática y un metaanálisis que analizó la toxicidad cardiovascular relacionada con el sistema inmunológico de los inhibidores de PD-1/PD-L1 en el tratamiento de tumores sólidos*
PD-L1 son proteínas que actúan como un «freno» que controla las respuestas inmunitarias del cuerpo.
Se encuentra PD-L1 en algunas células normales, y está en cantidades más altas que lo normal en algunos tipos de células cancerosas.
Cuando PD-L1 se une a otra proteína que se llama PD-1 (proteína de las células T), no permite que éstas destruyan las células que contienen PD-L1, como las células cancerosas.
Los medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de puntos de control inmunitario se adhieren a PD-L1 e impiden que esta proteína se una a PD-1.
Esto libera los “frenos” del sistema inmunitario, lo que permite que las células T destruyan las células cancerosas.
Los puntos de control inmunitarios son una parte normal del sistema inmunitario.
Su papel es impedir que la respuesta inmunitaria sea tan fuerte que destruya las células sanas en el cuerpo.
Los puntos de control se lanzan cuando las proteínas en la superficie de las células inmunitarias, llamadas células T, reconocen y se unen a proteínas compañeras en otras células, como a algunas células de tumores.
Estas proteínas se llaman proteínas de puntos de control inmunitario.
Cuando las proteínas de puntos de control y las compañeras se unen, envían una señal de “apagado” a las células T.
Esto puede impedir que el sistema inmunitario destruya el cáncer.
Los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control funcionan al bloquear las proteínas de puntos de control para que no se unan con proteínas compañeras.
Esto impide que se envíe la señal de “apagado”, para permitir que las células T destruyan las células cancerosas.
Un medicamento de este tipo actúa contra una proteína de puntos de control llamada CTLA-4.
CTLA-4, acrónimo del inglés Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 es un receptor proteico situado en la membrana celular de los línfocitos T, una de las principales células encargadas de la inmunidad.
La función del linfocito T, se ve inhibida por la estimulación del receptor CTLA-4
Otros inhibidores de puntos de control inmunitario actúan contra una proteína de puntos de control llamada PD-1 o su proteína compañera PDl-1.
Algunos tumores rechazan la respuesta de las células T al producir muchas PD-L1.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario están aprobados para tratar algunos pacientes con diferentes tipos de cáncer, como:
- Cáncer de mama
- Cáncer de vejiga
- Cáncer de cuello uterino
- Cáncer de colon
- Cánceres de cabeza y cuello
- Linfoma de Hodgkin
- Cáncer de hígado
- Cáncer de pulmón
- Cáncer de células renales (un tipo de cáncer de riñón)
- Cáncer de piel, incluso melanoma
- Cáncer de estómago
- Cáncer de recto
- Cualquier tumor sólido que no puede reparar errores en su ADN que ocurren cuando se copia el ADN
En los últimos años, el inhibidor de muerte celular programada 1/ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-1/PD-L1) se ha utilizado como inmunoterapia y ha dado lugar a avances sustanciales en el pronóstico de diversos tipos de cáncer.
Inhibidor de puntos de control inmunitario. Las proteínas de puntos de control, como PD-L1 (en las células tumorales) y PD-1 (en las células T), ayudan a mantener el control de las reacciones inmunitarias.
La unión de PD-L1 a PD-1 impide que la célula T destruya las células tumorales del cuerpo
Puede mejorar la respuesta inmune al bloquear la señal inhibidora de la respuesta de las células T y ejercer efectos antitumorales.
Sin embargo, el efecto destructivo mejorado de las células T también puede dañar células y tejidos normales.
Los médicos se están dando cuenta de sus efectos adversos en casi todos los tipos de órganos.
Los efectos adversos a menudo incluyen neumonitis relacionada con el sistema inmunológico, daño hepático, anomalías de los órganos endocrinos y reacciones cutáneas adversas.
Aunque las toxicidades cardiovasculares, como miocarditis, arritmia, anomalías de la presión arterial e insuficiencia cardíaca, son poco comunes, su pronóstico es malo.
Por tanto, se debe prestar especial atención a la toxicidad cardiovascular.
Actualmente se recomiendan los inhibidores de PD-1/PD-L1 en diversas combinaciones terapéuticas.
Revisiones y metaanálisis anteriores han resumido las toxicidades cardiovasculares asociadas con diferentes regímenes de tratamiento.
La finalización de más ensayos clínicos puede haber afectado los resultados del análisis original.
Es posible que el tema original que no se pudo analizar debido a datos insuficientes deba reoperarse y completarse.
Por lo tanto, dado que las toxicidades cardiovasculares ahora se consideran determinantes importantes del pronóstico, es necesario realizar un nuevo metaanálisis para este estudio.
Esto guiará aún más el tratamiento antitumoral de pacientes con tumores sólidos.
El objetivo de este estudio fue investigar el riesgo de toxicidades cardiovasculares relacionadas con los inhibidores de PD-1/PD-L1 en tumores sólidos.
Un fármaco llamado ipilimumab (Yervoy®) bloquea una proteína de punto de control llamada CTLA-4.
Dos fármacos adicionales, pembrolizumab (Keytruda®) y nivolumab (Opdivo®), actúan sobre otra proteína de punto de control llamada PD-1.
Un tercer fármaco, atezolizumab (Tecentriq®), actúa sobre uno llamado PD-L1. T
Se realizó una búsqueda bibliográfica siguiendo los principios de participantes, intervenciones, comparaciones, resultados y diseño del estudio (PICOS), y el estudio cumplió con las pautas de Elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA).
El análisis de los datos se realizó utilizando Review Manager versión 5.4.
Este metaanálisis incluyó 69 ensayos controlados aleatorios (ECA) divididos en cinco grupos según los regímenes de tratamiento:
PD-1/PD-L1 + quimioterapia versus quimioterapia,
PD-1/PD-L1 versus quimioterapia,
PD-1/PD- L1 versus placebo,
PD-1/PD-L1 + CTLA-4 versus PD-1/PD-L1 y
PD-1/PD-L1 + CTLA-4 versus quimioterapia.
En comparación con el tratamiento de quimioterapia sola, PD-1/PD-L1 + quimioterapia aumentó significativamente el riesgo de hipertensión [todos los grados (OR = 1,27; IC del 95 % [1,05; 1,53], p = 0,01); grado 3–5 (OR = 1,36, IC del 95 % [1,04, 1,79], p = 0,03)], hipotensión [todos los grados (OR = 2,03, IC del 95 % [1,19, 3,45], p = 0,009); grado 3–5 (OR = 3,60, IC del 95 % [1,22, 10,60], p = 0,02)], arritmia [todos los grados (OR = 1,53, IC del 95 % [1,02, 2,30], p = 0,04); grado 3–5 (OR = 2,91, IC del 95 % [1,33, 6,39], p = 0,008)] y miocarditis [todos los grados (OR = 2,42, IC del 95 % [1,06, 5,54], p = 0,04)].
El riesgo de hipotensión de todos los grados (OR = 2,87, IC del 95 % [1,26, 6,55], p = 0,01) y arritmia de todos los grados (OR = 2,03, IC del 95 % [1,13, 3,64], p = 0,02) aumentó significativamente cuando se trata con inhibidores de PD-1/PD-L1 en comparación con el placebo.
Los riesgos de toxicidades cardiovasculares son significativamente mayores con PD-1+CTLA-4 en comparación con PD-1 solo (OR = 2,02, IC del 95 % [1,12, 3,66], p = 0,02).
Este metaanálisis incluyó ECA completados recientemente y proporcionó información actualizada sobre la cardiotoxicidad de los inhibidores de PD-1/PD-L1.
Con un tamaño de muestra más grande y subgrupos más detallados, este estudio proporcionó varios hallazgos novedosos, que indican que la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con quimioterapia conlleva un riesgo considerablemente mayor de miocarditis e hipotensión que la quimioterapia convencional sola.
Un número cada vez mayor de personas está prestando atención a las toxicidades cardiovasculares de PD-1/PD-L1, y este estudio proporciona pruebas sólidas que respaldan estas preocupaciones.
Además, ayuda a los médicos a realizar evaluaciones preliminares de las posibles causas de estos efectos secundarios cuando detectan problemas cardiovasculares en los pacientes.
Esto, a su vez, permite una mejora más significativa en el pronóstico de los pacientes sin comprometer su tratamiento antitumoral.
Además, este estudio respalda metaanálisis previos y evidencia preclínica, destacando el aumento sustancial de las toxicidades cardiovasculares asociadas con los inhibidores de PD-1/PD-L1.
La citometría de flujo y los ensayos metabolómicos revelaron que el tratamiento con PD-1/PD-L1 en ratones produjo un aumento en el recuento general de linfocitos y cambios en el metabolismo de los lípidos dentro del tejido cardíaco.
Estos hallazgos proporcionan evidencia de que PD-1/PD-L1 altera la homeostasis inmune y la producción de energía en el corazón.
Además, la secuenciación unicelular reveló que las células endoteliales constituían la mayoría de las células del intersticio cardíaco.
En particular, estas células endoteliales, junto con los cardiomiocitos y las células endoteliales vasculares, exhiben altos niveles de expresión de PD-L1 en sus superficies.
El uso de inhibidores de PD-1/PD-L1 puede permitir que las células T se dirijan de forma no selectiva a las células normales del corazón.
En consecuencia, estos factores aumentan el riesgo de toxicidad cardiovascular.
Este estudio demostró un aumento notable en el riesgo de hipertensión con el uso de inhibidores de PD-1/PD-L1 en combinación con quimioterapia.
Esta tendencia se observó específicamente en los subgrupos de inhibidores de PD-1, tratamiento de primera línea y carcinoma urotelial (CU), que no se informó en metaanálisis anteriores.
Este fenómeno puede atribuirse a los efectos de mejora del sistema inmunológico de los inhibidores de PD-1/PD-L1.
Debido a la alta expresión de PD-L1 en las células endoteliales vasculares, los medicamentos que mejoran el ataque no específico de las células T también pueden causar daño a las células endoteliales vasculares.
Esto debilita la capacidad de las células para regular la presión arterial, lo que provoca fluctuaciones en la presión arterial.
Sin embargo, el mecanismo exacto requiere más investigación.
Además, si bien PD-1/PD-L1 no mostró resultados estadísticamente significativos en comparación con la quimioterapia o el placebo, se puede inferir que PD-1/PD-L1 conlleva un riesgo reducido de inducir hipertensión en comparación con el grupo de placebo.
Este hecho novedoso debería aplicarse en entornos clínicos; cuando se produce hipertensión después de usar PD-1/PD-L1, la atención inicial debe centrarse en identificar factores no relacionados con este medicamento, como posibles interacciones medicamentosas, elecciones de estilo de vida poco saludables, condiciones de salud subyacentes, edad o sexo.
A pesar de la falta de diferencias significativas en el riesgo de insuficiencia cardíaca entre los regímenes de tratamiento en este estudio, no deben pasarse por alto los posibles efectos perjudiciales de PD-1/PD-L1 sobre la función cardíaca.
Michel et al. observaron que seis de siete pacientes con melanoma progresivo en estadio IV tratados con PD-1 tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida y no presentaban signos significativos de miocarditis cuatro semanas después del primer tratamiento.
Además, este estudio también concluyó que PD-1/PD-L1 solo o en combinación con quimioterapia conduce a un riesgo apreciablemente mayor de hipotensión, que se informó por primera vez en un metaanálisis, y no se pudo descartar como una manifestación de eyección reducida después de una disminución de la función cardíaca debido a PD-1/PD-L1.
Esta tendencia fue particularmente evidente en los subgrupos de quimioterapia PD-1 +, PD-L1 solo, tratamiento de primera línea o cáncer de mama.
Además de la disminución del bombeo cardíaco, la hipotensión no puede excluir el síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (DIHS), menos común, que resulta de la activación excesiva de la función de las células T por los inhibidores de los puntos de control inmunológico (ICI).
La vasodilatación y el aumento de la permeabilidad de la pared del vaso provocan extravasación de plasma, lo que reduce el volumen sanguíneo intravascular e hipotensión vasogénica.
Sin embargo, los mecanismos exactos aún no se han dilucidado.
En una comparación de PD-1/PD-L1 + quimioterapia versus quimioterapia y PD-1/PD-L1 versus placebo, el uso de terapia relacionada con PD-1/PD-L1 se asoció con un riesgo considerablemente mayor de arritmias.
Particularmente en el subgrupo de NSCLC, la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con quimioterapia condujo a una aparición notablemente mayor de arritmia de todos los grados o de grados 3 a 5.
Esto es ampliamente consistente con los resultados de metaanálisis o revisiones anteriores de Herrmann y Liu et al..
Además, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de arritmia entre los inhibidores de PD-1/PD-L1 y la quimioterapia, los dos inhibidores de PD-1, nivolumab y pembrolizumab, mostraron un riesgo menor de arritmia que docetaxel.
Por lo tanto, lo más importante con docetaxel es la prevención de varias complicaciones graves, como la isquemia miocárdica debida a ritmos cardíacos anormales.
Además, se pueden obtener resultados positivos en relación con el aparente malestar subjetivo que experimentan los pacientes.
Actualmente, los médicos pueden determinar fácilmente ritmos cardíacos anormales y recopilar estos datos utilizando Holter de 24 horas u otros dispositivos.
Sin embargo, se requiere investigación fundamental adicional para investigar los mecanismos por los cuales PD-1/PD-L1 afecta el sistema de conducción cardíaca.
La evidencia clínica ha indicado que la inmunoterapia puede causar miocarditis, lo que debe tomarse en serio.
La gravedad de la miocarditis inmunoasociada varía desde casos leves sin inflamación aparente hasta casos graves que pueden estar asociados con insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico y una alta tasa de mortalidad en el caso de miocarditis fulminante que progresa rápidamente.
Hu et al. concluyeron que la inmunoterapia aumentaba drásticamente el riesgo de enfermedad miocárdica en comparación con la terapia antitumoral convencional.
Este fue el primer estudio que proporciona evidencia de que la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 y quimioterapia se asocia con un riesgo elevado de miocarditis.
Sin embargo, no se obtuvieron resultados positivos en el análisis de subgrupos, que debería realizarse en ECA adicionales.
El mecanismo exacto de la miocarditis inmunoasociada aún no está claro, pero algunos estudios preclínicos han hecho algunas conjeturas, como la inflamación debida a la activación de las células T.
Dado el mal pronóstico de esta enfermedad, se requieren más datos clínicos e investigación básica.
La combinación de bloqueo de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 mejora sustancialmente las respuestas inmunitarias y las tasas de supervivencia en ciertos cánceres.
Sin embargo, también aumenta el riesgo de efectos adversos.
Este estudio encontró que el riesgo de toxicidad cardiovascular después del tratamiento con PD-1 combinado con CTLA-4 era notablemente mayor que después del tratamiento con PD-1 solo, y estos resultados fueron consistentes con hallazgos anteriores.
Los ensayos preclínicos han revelado que cuando PD-1 en la superficie de las células del miocardio se une al PD-L1 en la superficie de los linfocitos T, evita que los linfocitos T ataquen el miocardio.
CTLA-4, por otro lado, previene la proliferación y propagación de linfocitos.
Por lo tanto, la inhibición simultánea de ambas vías conduce inevitablemente a ataques indiscriminados de linfocitos T al tejido miocárdico, lo que resulta en un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular con el uso combinado de ICI.
Se requiere más investigación para disminuir la aparición de eventos adversos y al mismo tiempo mantener la eficacia de la combinación.
Las toxicidades cardiovasculares asociadas con los ICI pueden indicarse mediante varios biomarcadores, incluidos marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, la velocidad de sedimentación globular y el recuento de glóbulos blancos, así como marcadores de lesión cardíaca como la troponina I, la creatina quinasa-MB y el péptido natriurético cerebral.
El desarrollo de efectos adversos de ICI se atribuye a una mejora excesiva de la función inmune, lo que provoca un daño involuntario a las células normales.
En respuesta, inicialmente se administraron tratamientos sintomáticos que incluían una variedad de agentes inmunosupresores, incluidos corticosteroides, fármacos citotóxicos, inhibidores de la calcineurina y productos biológicos.
En segundo lugar, es necesario evaluar la gravedad de los efectos adversos para determinar si se justifica la interrupción temporal o permanente del medicamento.
Además, realizar pruebas de detección a pacientes específicos antes de iniciar el tratamiento puede ayudar a prevenir efectos adversos.
Por ejemplo, no se recomienda que personas con enfermedades autoinmunes, receptores de trasplantes de órganos, pacientes con hepatitis activa o pacientes de edad avanzada utilicen ICI.
Además, se debe controlar a los pacientes con trastornos cardiovasculares preexistentes.
Este metaanálisis refinó aún más la toxicidad cardiovascular de PD-1/PD-L1 mediante un análisis exhaustivo de 69 ECA.
Además, no hubo heterogeneidad o heterogeneidad insignificante entre los ECA incluidos en este metanálisis; por tanto, los resultados fueron fiables.
Sin embargo, este estudio tuvo algunas limitaciones.
Sólo el 11% de los estudios originales buscados informaron los eventos de toxicidad cardiovascular mencionados anteriormente.
En una comparación inicial de los datos de morbilidad, el tratamiento con PD-1/PD-L1 resultó en un mayor número de eventos adversos cardiovasculares que el tratamiento convencional.
Sin embargo, el metanálisis final no arrojó resultados positivos.
En primer lugar, se puede inferir que la terapia PD-1/PD-L1 es segura.
Sin embargo, también se debe tener en cuenta que es posible que los médicos y los pacientes no hayan prestado suficiente atención a los eventos adversos cardiovasculares, lo que ha provocado que los pacientes no busquen tratamiento médico con prontitud o que primero consulten a los médicos y no recopilen datos a tiempo.
Por lo tanto, debido a la falta de un tamaño de muestra suficiente, este estudio no pudo recopilar información inicial para análisis de subgrupos de posibles factores de riesgo adicionales o para arrojar luz sobre los detalles específicos de la quimioterapia.
Además, este metaanálisis incluyó exclusivamente ECA; la mayoría de ellos solo informaron un porcentaje superior a cierto porcentaje de toxicidades cardiovasculares, lo que puede llevar a que no se notifiquen algunas enfermedades raras con baja incidencia.
En conclusión, la combinación de PD-1/PD-L1 con quimioterapia aumenta el riesgo de hipertensión, hipotensión, arritmia y miocarditis.
La incidencia de hipotensión o arritmia asociada con los inhibidores de PD-1/PD-L1 fue sustancialmente mayor que la asociada con el placebo.
Cuando se observa hipertensión en pacientes que reciben inhibidores de PD-1/PD-L1, en primera instancia se deben considerar factores distintos de los ICI como posibles contribuyentes.
* Zhang C, Wei F, Ma W, Zhang J. Immune-related cardiovascular toxicities of PD-1/PD-L1 inhibitors in solid tumors: an updated systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1255825. doi: 10.3389/fimmu.2024.1255825. PMID: 38318172; PMCID: PMC10838997.
