Trastornos hipertensivos del embarazo y riesgo de enfermedad cardiovascular: un estudio de aleatorización mendeliana
Investigadores de Austria, Reino Unido, Países Bajos y Australia publicaron en la edición del 25 de abril de 2024 de Heart, los resultados de un estudio de aleatorización mendeliana que analizó los trastornos hipertensivos del embarazo y el riesgo de enfermedad cardiovascular*.
Todo ésto será comentado en la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Se señaló de inicio que los trastornos hipertensivos del embarazo afectaron a uno de cada ocho partos hospitalarios en 2019 y provocaron una de cada cuatro muertes maternas en 2017-2019 en EE. UU.
Se expresaron como diferentes fenotipos, incluida la hipertensión gestacional (GH por sus siglas en inglés), la preeclampsia/eclampsia y el síndrome HELLP.
Este último es una complicación grave de HTA durante el embarazo; es un síndrome que incluye hemólisis, elevación de enzimas hepáticas, trombocitopenia (HELLP) que generalmente se desarrolla antes de la semana 37 del embarazo, pero también puede aparecer poco tiempo después del parto.
A muchas mujeres se les diagnostica preeclampsia de antemano.
Los síntomas incluyen náuseas, dolor de cabeza, hinchazón y dolor abdominal.
Generalmente, el tratamiento requiere la inducción del parto, aunque el bebé sea prematuro.
Se ha propuesto una variedad de factores de riesgo para las HDP, incluido un índice de masa corporal (IMC) más alto antes del embarazo, diabetes antes del embarazo, hipertensión crónica, enfermedades autoinmunes y edad materna.
Además, los HDP (trastornos hipertensivos del embarazo, por sus siglas en inglés de hypertensive disorders of pregnancy) están relacionados con múltiples problemas de salud inmediatos, a corto y largo plazo, que pueden afectar a la madre, al feto y al recién nacido.
Los resultados a corto plazo son, por ejemplo, muerte fetal y parto prematuro, mientras que a largo plazo, los HDP se asocian con factores de riesgo cardiovascular materno después del embarazo, como diabetes, hiperlipidemia e hipertensión.
Los estudios observacionales también han relacionado los HDP con un mayor riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular (ECV) materna en etapas posteriores de la vida, lo cual ha sido confirmado en análisis de co-hermanos y por un estudio previo de aleatorización mendeliana (MR por sus siglas en inglés) que se restringió a pacientes combinados por sexo. asociaciones genéticas con eventos de ECV.
Sin embargo, los mecanismos biológicos específicos detrás de las HDP y el riesgo de ECV no están del todo claros.
Como las HDP y las ECV comparten una cantidad considerable de factores de riesgo, surgió la teoría de que ambos fenotipos son expresiones de la misma vía de la enfermedad en diferentes etapas de la vida, y que el embarazo permite una identificación más temprana de las mujeres con mayor riesgo de ECV.
Aparte de eso, los HDP podrían causar daño vascular a largo plazo, lo que llevaría a un mayor riesgo de ECV en el futuro.
Para comprender mejor el papel de las HDP en el desarrollo de ECV, los autores realizaron un estudio de resonancia magnética de mujeres alguna vez embarazadas del Biobanco del Reino Unido (UKB) con el objetivo de estimar la relación de la responsabilidad genética con la preeclampsia/eclampsia y la GH con eventos de ECV. , rasgos de presión arterial y factores de riesgo cardiovascular relacionados con los lípidos, el hígado y los riñones.
En los análisis de sensibilidad, se analizaron hombres y mujeres nuligrávidas para estudiar el papel de la responsabilidad genética a los HDP en la ECV sin experimentar el fenotipo subyacente.
Los hombres y las nuligrávidas nunca han estado embarazados/as, pero pueden servir como controles negativos para los análisis ya que sí tienen información sobre variantes genéticas asociadas a las HDP.
Esto podría ayudar a comprender si los efectos inducidos por el embarazo en sí o los mecanismos biológicos relacionados con las HDP, es decir, los efectos indirectos fuera del embarazo, son responsables de un mayor riesgo de ECV.
Los estudios observacionales mostraron que los trastornos hipertensivos del embarazo (HDP) estuvieron relacionados con perfiles de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) materna desfavorable en etapas posteriores de la vida.
Se investigó si la propensión genética a la preeclampsia/eclampsia y la hipertensión gestacional se asociaba con factores de riesgo de ECV y la aparición de eventos de ECV.
Se obtuvieron asociaciones genéticas con HDP a partir de un estudio de asociación de todo el genoma y se utilizaron datos de participantes individuales del Biobanco del Reino Unido para obtener asociaciones genéticas con factores de riesgo de ECV y eventos de ECV (definidos como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular).
En el análisis principal, los autores aplicaron la aleatorización mendeliana mediante un análisis de regresión ponderado de varianza inversa en mujeres alguna vez embarazadas.
En los análisis de sensibilidad, estudiaron hombres y nuligrávidas para investigar la responsabilidad genética a los HDP y el riesgo de ECV sin la capacidad de experimentar el fenotipo subyacente.
El análisis primario incluyó a 221.155 mujeres alguna vez embarazadas (edad media 56,8 (DE 7,9) años) con datos genéticos disponibles.
Las OR para ECV fueron 1,20 (1,02 a 1,41) y 1,24 (1,12 a 1,38) por unidad de aumento en las probabilidades logarítmicas de propensión genética a preeclampsia/eclampsia e hipertensión gestacional, respectivamente.
Además, la predisposición genética a los HDP se asoció con niveles más altos de presión arterial sistólica y diastólica y una edad más temprana en el momento del diagnóstico de hipertensión.
Los análisis de sensibilidad no revelaron diferencias estadísticamente significativas al comparar los hallazgos con los de nuligrávidas y hombres.
Resumiendo, en este análisis, se encontraron asociaciones entre la predisposición genética a las HDP y un mayor riesgo de ECV.
Además, la responsabilidad genética hacia los HDP se relacionó con niveles más altos de PAS y PAD y una edad más temprana en el momento del diagnóstico de hipertensión.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los resultados para mujeres alguna vez embarazadas, nuligrávidas y hombres.
Un metaanálisis observacional a gran escala mostró que la preeclampsia moderada y grave y la GH se asocian con un mayor riesgo de ECV materna.
En un estudio de asociación de fenómenos completos, las puntuaciones de riesgo poligénico de los HDP produjeron fuertes asociaciones con factores de riesgo de ECV y eventos de ECV en ambos sexos.
Un análisis de resonancia magnética reciente, restringido a mujeres por asociaciones genéticas con HDP, mostró que la responsabilidad genética de los HDP está relacionada con un mayor riesgo de enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular isquémico.
Además, la propensión genética a la preeclampsia y la GH se asoció con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, pero no con el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.
Esto no está en línea con los resultados del presente estudio.
Sin embargo, el estudio de RM anterior se basó en una única base de datos para obtener asociaciones genéticas con HDP y utilizó tamaños de efecto combinados por sexo para asociaciones genéticas con eventos de ECV, lo que podría explicar estas diferencias.
En el presente estudio de RM,
(1) utilizaron tamaños del efecto para la asociación genética con las exposiciones de un GWAS (estudio de asociación del genoma completo) a gran escala que analizó los resultados de múltiples estudios,
(2) analizaron asociaciones genéticas específicas del sexo
(3) incluyeron análisis restringido a nuligrávidas y hombres, y
(4) estudiaron asociaciones con rasgos relacionados con la presión arterial, los lípidos, el hígado y los riñones.
Por definición, la hipertensión fue el componente principal de los HDP.
En el presente análisis, se demostró que la responsabilidad genética hacia los HDP se asoció significativamente con niveles más altos de PAS y PAD en el futuro.
Anteriormente se había demostrado la correlación genética entre los HDP y la presión arterial.
En particular, la correlación genética entre GH y PAS fue incluso mayor que entre PAS y PAD.
Un análisis de RM previa mostró que una PAS más alta predicha genéticamente estaba relacionada con un riesgo elevado de preeclampsia/eclampsia.
Además, los niveles de presión arterial genéticamente más altos se han relacionado con un mayor riesgo de ECV en ambos sexos.
En los análisis de RM, se supone que el instrumento genético puede influir en el resultado sólo a través de la exposición.
En caso de que la presión arterial se encuentre en la vía causal entre las HDP y las ECV, se habla de pleiotropía vertical, lo que no sesga los hallazgos del análisis de RM.
Sin embargo, no pudo excluirse por completo la pleiotropía horizontal, que violaría los supuestos de MR.
Al aplicar MR-Egger, no se encontraron intersecciones significativas en la relación de HDP y la mayoría de los resultados de ECV, lo que indica ausencia de pleiotropía direccional.
La aleatorización mendeliana-Egger (MR-Egger, Mendelian randomization-Egger (MR-Egger) ) es un método de análisis para la aleatorización mendeliana que utiliza datos genéticos resumidos.
MR-Egger consta de tres partes:
(1) una prueba de pleiotropía direccional,
(2) una prueba de un efecto causal y
(3) una estimación del efecto causal.
Encontraron una intercepción significativa de MR-Egger en la asociación entre la predisposición genética a la GH y el riesgo de accidente cerebrovascular y accidente cerebrovascular isquémico.
Sin embargo, se ha comentado previamente que los resultados de MR-Egger pueden verse influidos por variantes periféricas.
Cuando estudiaron más a fondo estas asociaciones aplicando MR-PRESSO, los hallazgos del análisis primario se mantuvieron sólidos.
La RM también supone que el instrumento genético no está relacionado con ningún factor de confusión.
Para comprobar si la presión arterial fenotípica influye en los resultados, además ajustaron el análisis de RM para la PAS fenotípica, lo que atenuó ligeramente los resultados, aunque se mantuvieron direccionalmente sólidos.
En el análisis de RM, la responsabilidad genética hacia los HDP se relacionó con la ECV isquémica.
Por el contrario, no encontraron asociación estadísticamente significativa entre preeclampsia/eclampsia y riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico.
Estos hallazgos no están en línea con los resultados de estudios observacionales.
Esta discrepancia podría tener diferentes motivos.
Los análisis pueden tener un poder estadístico limitado para analizar los eventos de accidente cerebrovascular hemorrágico.
Además, los hallazgos observacionales podrían verse afectados por factores de confusión.
Sin embargo, las mujeres con preeclampsia mostraron un riesgo excesivo de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico durante el embarazo.
Dado que los análisis se centraron en los eventos de accidente cerebrovascular hemorrágico durante la vida, incluidos eventos tanto en etapas tempranas como en etapas posteriores, las complicaciones hemorrágicas agudas debidas a la hipertensión relacionada con el embarazo pudieron representar una proporción relativamente pequeña de los resultados de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y pudieron no estar representadas adecuadamente en el estudio.
En un análisis de sensibilidad, también estudiaron hombres y nuligrávidas, que pudieron tener predisposición genética a los HDP aunque el fenotipo subyacente nunca pudo expresarse.
Descubrieron que la responsabilidad genética hacia los HDP estuvo relacionada con un mayor riesgo de ECV en los hombres.
Robillard et al sugirieron previamente la importancia de la paternidad en el desarrollo de la preeclampsia e informaron un riesgo significativamente mayor de preeclampsia en las multíparas de nueva paternidad en comparación con las multíparas y primíparas de la misma paternidad.
Para investigar más a fondo cómo se expresa la responsabilidad genética hacia los HDP en los hombres, se estudió su relación con una variedad de factores de riesgo cardiovascular.
La responsabilidad genética a los HDP se relacionó con una edad más temprana en el momento del diagnóstico de hipertensión en los hombres.
Un estudio reciente de asociación de fenómenos investigó la relación entre las puntuaciones de riesgo poligénico para preeclampsia/eclampsia y GH con >1000 fenotipos en hombres y también informó que la hipertensión es una de las características asociadas clave.
Esto es indicativo de que la hipertensión temprana es el principal factor que conduce a un mayor riesgo de ECV en los hombres.
También analizaron la responsabilidad genética a las HDP y las ECV en nuligrávidas y no encontraron diferencias significativas en el tamaño del efecto.
Sin embargo, cabe señalar que el poder estadístico para el análisis de mujeres nuligrávidas fue limitado.
Además, el número de embarazos se ha asociado con el riesgo de ECV en estudios observacionales.
En el Biobanco Kadoorie de China, las mujeres que nunca habían estado embarazadas tenían un mayor riesgo de ECV que las mujeres con un solo embarazo.
Sin embargo, la asociación tenía forma de J, es decir, las mujeres con un mayor número de embarazos también tenían un mayor riesgo de ECV en comparación con las mujeres con un solo embarazo.
El estudio de RM de los autores demostró que la predisposición genética a los HDP está relacionada con un mayor riesgo de ECV y con niveles más altos de presión arterial y una edad más temprana en el momento del diagnóstico de hipertensión con hallazgos similares en mujeres alguna vez embarazadas, nuligrávidas y hombres.
Esto implica que la relación causal entre la responsabilidad genética por las HDP y las ECV no se limita a los mecanismos relacionados con el embarazo sino también a otros mecanismos biológicos.
Por lo tanto, los HDP pueden ser un indicador para personas con mayor riesgo de ECV en el futuro.
Si bien el embarazo permitió identificar a las mujeres con mayor riesgo de ECV en el futuro, es posible que los hombres y las mujeres nuligrávidas con la misma propensión genética a las HDP no tengan la oportunidad de presentarse en una etapa más temprana de la vida.
En consecuencia, el conocimiento sobre la historia de las HDP podría implementarse en la práctica clínica.
Es posible que sea necesario vigilar estrechamente a las mujeres afectadas y minimizar otros factores de riesgo de ECV para prevenir futuras ECV.
Si bien este análisis sugiere que los HDP podrían verse como señales de riesgo de ECV en la vejez, aún no está claro si también inducen procesos que promuevan un daño vascular duradero.
Por lo tanto, se necesitan estudios futuros para comprender mejor los mecanismos biológicos que impulsan la responsabilidad genética hacia las HDP, lo que podría ayudar a arrojar más luz sobre el desarrollo de las ECV.
Este estudio tuvo varios puntos fuertes.
Se utilizaron datos de UKB, que proporcionaron poder estadístico adecuado para realizar los análisis de RM.
Además, construyeron los instrumentos genéticos en un GWAS integral a gran escala que metaanalizó datos de múltiples estudios.
El uso de datos de participantes individuales permitió estudiar asociaciones específicas de sexo de variantes genéticas con eventos de ECV.
Además, realizaron varios análisis de sensibilidad que incluyeron diferentes métodos de RM y análisis de tiempo transcurrido hasta el evento.
El estudio también tuvo limitaciones.
Las asociaciones genéticas con las exposiciones se basaron en individuos de diferentes ascendencias (78,0% europeos), mientras que el UKB incluyó principalmente individuos de ascendencia europea.
Además, no se tuvo el poder estadístico adecuado para analizar a las mujeres nuligrávidas, lo que limitó la interpretación de los hallazgos.
Además, no se pudo estudiar fenotipos más específicos de HDP.
Por ejemplo, los estudios epidemiológicos han demostrado que la asociación entre la preeclampsia de aparición temprana y el riesgo de ECV fue específicamente fuerte.
Sin embargo, hasta donde sabemos, los GWAS no han informado hasta ahora los SNP (single nucleotide polymorphisms) asociados con la preeclampsia de aparición temprana.
Además, el análisis de RM se basa en tres supuestos.
El primer supuesto fue que la variable instrumental estaba asociada a la exposición.
Los datos fenotípicos sobre HDP no estuvieron disponibles en el conjunto de datos.
En consecuencia, no se pudo investigar si los instrumentos genéticos se correlacionaban con el fenotipo en el estudio actual.
Sin embargo, las estadísticas F para los SNP incluidos fueron ≥30, lo que indica que se contó con instrumentos suficientemente sólidos.
Además, estos SNP se obtuvieron de un GWAS independiente, que replicó la mayoría de las asociaciones en cohortes adicionales, lo que respalda la suposición de tener asociaciones sólidas con las exposiciones.
El segundo supuesto fue que el instrumento genético no estuvo asociado con factores de confusión.
Estudiaron la asociación de la responsabilidad genética de los HDP con varios factores de riesgo cardiovascular.
Encontraron asociaciones significativas entre los HDP predichos genéticamente y niveles más bajos de parámetros lipídicos.
Sin embargo, estas asociaciones ya no fueron estadísticamente significativas después de excluir a los individuos que tomaban medicamentos hipolipemiantes.
El tercer supuesto fue que el instrumento genético pudo influir en el resultado sólo a través de la exposición.
Para estudiar esta suposición, realizaron una regresión MR-Egger y MR-PRESSO, que indicaron una pleiotropía direccional potencial para eventos de ECV únicos, como se analizó en detalle anteriormente.
Resumiendo, ¿qué es lo que ya se sabía sobre este tema?
- Es bien sabido que las mujeres con trastornos hipertensivos durante el embarazo tuvieron un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares en el futuro, pero los mecanismos subyacentes no están del todo claros.
Lo que agregó este estudio
En este estudio de aleatorización mendeliana, las OR para enfermedad cardiovascular fueron 1,20 (1,02 a 1,41) por unidad de aumento en las probabilidades logarítmicas de preeclampsia/eclampsia y 1,24 (1,12 a 1,38) por unidad de aumento en las probabilidades logarítmicas de riesgo genético. riesgo de hipertensión gestacional en mujeres alguna vez embarazadas.
¿Cómo este estudio podría afectar la investigación, la práctica o la política?
- el estudio sugirió que la propensión genética a los trastornos hipertensivos del embarazo fue un indicador para las personas con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en el futuro. Por lo tanto, las mujeres con trastornos hipertensivos del embarazo debieron ser monitoreadas estrechamente para prevenir futuras enfermedades cardiovasculares.
En conclusión, la responsabilidad genética a las HDP, incluida la preeclampsia/eclampsia y la GH, se asoció con un mayor riesgo de ECV, niveles más bajos de presión arterial y un diagnóstico más temprano de hipertensión.
El estudio sugirió hallazgos similares en mujeres alguna vez embarazadas, nuligrávidas y hombres, lo que implicó que los mecanismos biológicos relacionados con estos trastornos estuvieran causalmente relacionados con el riesgo de ECV.
* Tschiderer L, van der Schouw YT, Burgess S, Bloemenkamp KWM, Seekircher L, Willeit P, Onland-Moret C, Peters SAE. Hypertensive disorders of pregnancy and cardiovascular disease risk: a Mendelian randomisation study. Heart. 2024 Apr 25;110(10):710-717. doi: 10.1136/heartjnl-2023-323490. PMID: 38148158.
