Trastornos metabólicos, inmunoinflamación y disfunción endotelial en las complicaciones vasculares de la diabetes

Investigadores chinos realizaron una revisión centrada en analizar la interacción de los trastornos metabólicos, la inmunoinflamación y la disfunción endotelial sobre los mecanismos comunes que subyacen a las complicaciones vasculares de la diabetes y publicaron sus resultados y conclusiones en la edición del 30 de octubre de 2023 del Cell Communication and Signaling* que darán base a la NOTICIA DEL DÍA de hoy.

Para introducirse en el análisis propiamente dicho, los autores manifiestan que con la mejora del estilo de vida, la epidemia mundial de enfermedades metabólicas representada por la DM y sus complicaciones amenaza gravemente la vida y la salud humanas.

Según la Federación Internacional de Diabetes (FID 2021, versión 10), se estima que 537 millones de la población adulta se vieron afectados por esta realidad.

La alta incidencia de DM impone enormes cargas sanitarias personales y sociales.

El gasto mundial en salud en adultos con DM ha aumentado de 232 mil millones de dólares en 2007 a 966 mil millones de dólares en 2021, lo que representa un aumento del 316% en 15 años.

Según las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2005 a 2015, la carga económica de la DM en China fue de 557,7 mil millones de dólares estadounidenses, de los cuales el 80% se gastó en complicaciones de la diabetes.

Las DVC, incluidas la microangiopatía (enfermedad renal diabética (ERD), retinopatía diabética (RD), miocardiopatía diabética (MCD), etc.) y macroangiopatía (enfermedad coronaria (CHD por sus siglas en inglés) relacionada con la DM, etc.), desempeñan un papel destacado en la morbilidad. y muerte entre pacientes con DM.

Los adultos (20 a 79 años) que murieron por DM o sus complicaciones equivalen al 12,2% de las muertes por todas las causas en 2021.

En los últimos años se ha propuesto el sistema de tres niveles para la prevención y control de la DM, en el que la prevención secundaria (prevención de complicaciones) y la prevención terciaria (tratamiento de las complicaciones, retraso de su muerte e invalidez) se centran ambas en el estadio de complicaciones.

Por lo tanto, la prevención y el tratamiento tempranos de las complicaciones de la diabetes, especialmente las DVC, ocupan una posición preocupante.

En la actualidad, la intervención de la microangiopatía diabética se realiza principalmente a nivel de prevención terciaria, como medicamentos IECA/ARAII e inhibidores de SGLT2 para la ER, dobesilato de calcio combinado con fotocoagulación con láser y agente antifactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para DR (retinopatía diabética), terapia contra la insuficiencia cardíaca para DCM (miocardiopatía diabética).

Sin embargo, no hay pruebas claras basadas en evidencia que confirmen la capacidad preventiva de estas medidas terapéuticas.

Para la prevención secundaria de la DM, sólo se recomiendan pautas prácticas generales que controlen la glucosa en sangre, la presión arterial y los lípidos en sangre, mientras que no existen medidas específicas más efectivas.

Conocida como una de las características patológicas básicas de las DVC, la disfunción endotelial vascular normalmente es causada por mecanismos comunes de trastornos metabólicos e inmunoinflamación.

En este artículo, se revisa la interacción de los trastornos metabólicos, la inmunoinflamación y la disfunción endotelial.

Al resumir los mecanismos básicos comunes que subyacen a las DVC (por sus siglas en inglés de complicaciones vasculares de la diabetes), es esperable aprovechar oportunidades para encontrar enfoques con múltiples objetivos para su prevención y tratamiento.

Reiterando, las complicaciones vasculares diabéticas, incluidas la macro y la microangiopatía, representan un alto porcentaje de mortalidad en pacientes con diabetes mellitus (DM).

La disfunción endotelial es el paso inicial y de importancia para la patogénesis de las estas complicaciones.

La hiperglucemia y los trastornos del metabolismo de los lípidos contribuyen a la disfunción endotelial a través del daño directo de los productos del metabolismo, la interferencia entre inmunidad e inflamación, así como la red de interacción relacionada.

Aunque las diferencias fisiológicas y fenotípicas respaldan sus cambios específicos en diferentes órganos diana, todavía existen varios mecanismos comunes subyacentes a los DVC.

Además, los inhibidores de estos mecanismos comunes pueden disminuir eficazmente la incidencia de las complicaciones.

Por lo tanto, esta revisión puede proporcionar nuevos conocimientos sobre las posibles medidas para la prevención secundaria de la DM.

Se discuten las limitaciones actuales de las medidas preventivas presentes en la investigación de las complicaciones vasculares.

Como queda expresado, la enfermedad vascular es una de las principales causas de muerte y discapacidad en pacientes con DM en todo el mundo.

La carga de la DM y sus complicaciones son problemas de salud pública no resueltos. Se necesita de inmediato la prevención secundaria de la DM, que significa prevenir las complicaciones y disminuir los riesgos de lesión de órganos importantes.

De ser así, una gran cantidad de pacientes con DM podrían tener la oportunidad de escapar de esas malas consecuencias.

Sin embargo, la ausencia de fármacos adecuados para la prevención de eventos vasculares importantes después de la DM deja a los médicos con dilemas.

Por ejemplo, los fármacos IECA/ARAII no pudieron prevenir la progresión de la enfermedad en los riñones, pero aumentaron la incidencia de eventos cardiovasculares.

Se recomiendan la aspirina y el clopidogrel para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria, aunque hay pocas pruebas de que mejoren las complicaciones microvasculares.

Posibles intervenciones preclínicas (Tabla) aportan nueva luz sobre la realización de la prevención secundaria de la DM.

Estos posibles medicamentos se asociaron con un posible beneficio estructural en el manejo de diferentes complicaciones vasculares.

Con respecto a las enfermedades del corazón relacionadas con la diabetes, se han propuesto prácticas combinadas de prevención secundaria de las enfermedades del corazón (p. ej., antiplaquetarios, hipolipemiantes, control de la presión arterial e intervención en el estilo de vida) y fármacos antidiabéticos sin riesgo cardiovascular.

El alcance de la investigación sobre las enfermedades del corazón relacionadas con la diabetes aumenta gradualmente y los estudios actuales se llevan a cabo en torno a terapias con nuevos fármacos hipoglucemiantes, reguladores de lípidos, fármacos antitrombóticos, etc..

Con el tiempo, estos datos deberían confirmarse con ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados.

tabla 1

Posible intervención preventiva para DVC a partir de datos experimentales

enfermedad renal diabética DKD ; retinopatía diabética RD ; Miocardiopatía diabética MCD ; Complicaciones vasculares diabéticas de DVC

Un resumen retrospectivo de los ensayos clínicos registrados (plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS,

https://trialsearch.who.int/ ) sobre la prevención de las DVC demuestra que aún faltan pruebas de seguridad y eficacia.

PRIORITY fue un ensayo observacional controlado aleatorio, prospectivo y multicéntrico iniciado por Steno Diabetes Center.

Este estudio ilustró que la espironolactona no pudo prevenir la progresión a microalbuminuria y enfermedad renal diabética, lo cual es contrario a lo que mostró el ensayo previo.

Actualmente se está llevando a cabo otro interesante ensayo, PRECIDENTD, que se completará en 2028.

Las guías actuales recomiendan el inicio de inhibidores de SGLT2 o agonistas del receptor de GLP1 con beneficios cardiovasculares demostrados en pacientes adultos con DM2.

El ensayo PRECIDENTD comparará de forma innovadora dos fármacos para prevenir la enfermedad renal cardiovascular y diabética.

Tabla 2

Ensayos clínicos registrados sobre la prevención de complicaciones vasculares diabéticas

El tratamiento de los trastornos metabólicos se basa en la intervención en el estilo de vida y la educación del paciente.

Al controlar la glucosa en sangre, la presión arterial, los lípidos en sangre y otros factores de riesgo, se espera que los pacientes con DM mantengan un estilo de vida saludable y obtengan estrategias de atención de seguimiento eficaces.

La pérdida de peso corporal y los medicamentos ayudan a lograr un control metabólico ideal para proteger la función de los órganos vitales.

Los inhibidores de SGLT2 son fármacos de control glucémico de alto perfil y se asocian con reducciones en la masa corporal y la presión arterial, así como con efectos protectores tanto renales como cardiovasculares.

Sorprendentemente, la regulación del metabolismo tiene un impacto significativo tanto en la prevención primaria como secundaria de la DM.

El tratamiento sobre los mecanismos de inmunidad e inflamación incluye extractos de la medicina tradicional china (MTC, como rhein, hirudina, polisacáridos), inhibidores de SGLT2, agentes IECA/BRA, etc.

La terapia MTC tiene ventajas únicas para la prevención de las DVC, que aún merecen más estudios.

Rhein, derivada de las raíces de Rheum L., protege las células β de los islotes al inhibir la activación anormal de la vía de biosíntesis de hexosamina y la IR inversa.

Además, Rhein antagoniza el TGF-β y protege la función de las CE.

La hirudina, un polipéptido ácido secretado por las glándulas salivales de Hirudo medicinalis , inhibe las vías HIF1α/VEGF y p38 MAPK/NF-κB y activa las vías NRF-2/HO-1 para prevenir la DN y otras complicaciones vasculares.

Los polisacáridos de diferentes hierbas chinas tienen importantes efectos antidiabéticos y anti-DVC a través de diversos mecanismos casi sin efectos secundarios.

De manera similar, los inhibidores de SGLT2 también modifican las respuestas inflamatorias mediante diversos mecanismos subyacentes (p. ej., estrés oxidativo, activación del RAAS y función del sistema inmunológico).

Además, los investigadores clínicos siempre han intentado utilizar fármacos IECA/ARAII para la prevención secundaria de la DM, pero los resultados aún son controvertidos.

Los fármacos IECA/ARAII reducen la formación de angiotensina II o evitan que la angiotensina II se una a los receptores de angiotensina para inhibir el sistema RAAS.

También ayudan a aliviar la inflamación local en la pared vascular para reducir las proteínas en la orina y regular la presión arterial en pacientes con DVC, aunque losartán probablemente aumenta la incidencia de macroalbuminuria.

Si se debe recomendar otro uso de IECA/BRA para la prevención secundaria de la DM se necesita el respaldo de datos de investigación adicionales.

Para el tratamiento de la lesión endotelial se han utilizado inhibidores del receptor ET-1 (avosentan, atrasentan, etc.) para reducir la presión arterial y las proteínas en la orina, pero estas drogas aumentan el riesgo de edema e insuficiencia cardíaca.

Además, los efectos de los inhibidores del receptor ET-1 para la DKD y la DHD carecen de validación de ensayos clínicos.

Los vasodilatadores pueden prevenir las DVC y su progresión al mejorar la microcirculación del riñón, la retina y el miocardio.

La calidinogenasa pancreática (PK), un vasodilatador vital, aumenta la sangre capilar y el flujo de perfusión tisular al dilatar pequeñas pulsaciones y regular la reología sanguínea.

Se informa que la PK es beneficiosa para controlar el proceso de DKD, DR y DHD.

Los mecanismos de la PK pueden implicar la protección de las células endoteliales, la influencia de la angiogénesis y la permeabilidad, así como la reducción de la fibrosis tisular.

En el futuro, una mejor comprensión de la integración y regulación de la red de interferencias entre el trastorno metabólico, la inmunoinflamación y la disfunción endotelial puede proporcionar objetivos terapéuticos novedosos y eficaces para la prevención de las DVC.

Si se pueden realizar intervenciones efectivas sobre esos mecanismos comunes, la terapia integral multidisciplinaria de la enfermedad vascular relacionada con la DM puede proporcionar nuevas ideas para mejorar aún más la eficacia clínica.

Por ahora, sin embargo, esto todavía está en debate. Por lo tanto, el tratamiento farmacológico combinatorio en la red de interacción fuerte o productos naturales como las prescripciones de MTC caracterizados por una prevención y tratamiento integral de enfermedades de múltiples componentes, múltiples objetivos y múltiples vías puede ser una alternativa preferible.

* Xue C, Chen K, Gao Z, Bao T, Dong L, Zhao L, Tong X, Li X. Common mechanisms underlying diabetic vascular complications: focus on the interaction of metabolic disorders, immuno-inflammation, and endothelial dysfunction. Cell Commun Signal. 2023 Oct 30;21(1):298. doi: 10.1186/s12964-022-01016-w. PMID: 37904236; PMCID: PMC10614351.