Tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca hipertensiva con FEy conservada
Un consorcio internacional integrado por investigadores de Noruega, Suiza, Alemania, EEUU, Italia y Francia realizó una revisión de la totalidad de la evidencia disponible que se propuso responder la pregunta acerca de ¿cuál es el mejor tratamiento farmacológico actual para la insuficiencia cardíaca hipertensiva con fracción de eyección conservada? publicando sus hallazgos y conclusiones en la edición fechada el 1º de enero de 2024 del American Journal of Hypertension*, que será comentada en la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Se señala en la introducción al desarrollo propiamente dicho, que la insuficiencia cardíaca (IC) afecta al 2,4 % de la población estadounidense y se espera que aumente al 3 % para 2030.
A pesar de los grandes avances en muchas otras áreas de la cardiología, el pronóstico de la IC sigue siendo malo, con una mortalidad a 5 años superior al 50 %.
En 1987, el Estudio Cooperativo de Supervivencia de Enalapril del Norte de Escandinavia (CONSENSUS), un ensayo clínico prospectivo aleatorizado (ECA) que inscribió a pacientes con insuficiencia cardíaca grave de clase funcional IV de la New York Heart Association (NYHA) tratados con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) enalapril o placebo, demostró una reducción del 40% en la mortalidad a favor de enalapril.
CONSENSUS fue el primer ECA de una nueva ola de investigaciones con farmacoterapia moderna que mostró una mejor supervivencia de la insuficiencia cardíaca.
Incluyó a pacientes sin fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) medida, ya que la FEVI aún no se había establecido como una característica definitoria de la IC.
Cuatro años más tarde, los estudios sobre disfunción ventricular izquierda (SOLVD) mostraron beneficios similares con enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca con clase II-III de la NYHA.
SOLVD incluyó a pacientes con FEVI <0,35, basándose en la capacidad del tratamiento con IECA para prevenir la dilatación del VI y también porque la FEVI baja se asoció con una tasa alta de eventos, lo que permitió un tamaño de muestra de estudio limitado en pacientes con insuficiencia cardíaca menos grave.
Además, la FEVI <0,35 había sido un criterio importante para definir la insuficiencia cardíaca según los criterios del estudio de Framingham y, por lo tanto, inicialmente fue aceptable para los médicos como un marcador objetivo de disfunción sistólica del VI.
La selección de pacientes con insuficiencia cardíaca y FEVI reducida (ICFER o HFrEF por sus siglas en inglés) se convirtió en un procedimiento estándar en ECA posteriores, que documentaron el beneficio de otras clases de fármacos, por ejemplo, betabloqueantes seleccionados, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) sobre las próximas décadas.
El hecho de que los IECA o los BRA, los betabloqueantes seleccionados, los ARM y una buena elección y dosis de diurético compensaran clínicamente a los pacientes con síntomas y signos de IC, cualquiera que fuera la FEVI que tuvieran, y mejoraran el pronóstico en los pacientes con ICFEr, no excluyó la posibilidad que estos fármacos tuvieron efectos pronósticos beneficiosos similares en pacientes con IC y FE preservada (ICFEp o HFpEF).
Además, para la mayoría de los médicos que atienden a pacientes con IC descompensada, no tenía sentido dividirlos en subconjuntos de HFrEF e HFpEF al reclutar pacientes para los ECA y excluir a los pacientes con HFpEF de estos beneficios farmacológicos.
Cuando se trabajaba clínicamente con pacientes, a la mayoría de los pacientes con IC se les administraron estos medicamentos de todos modos debido a la hipertensión y/o a la propia IC con beneficios clínicos aparentes.
Más tarde, cuando se organizaron ECA en pacientes con HFpEF, ya era demasiado tarde para realizar estudios en pacientes no tratados sin estos fármacos.
Ya estaban bien establecidos como terapias de base en la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca.
Sorprendentemente, se convirtió en un esfuerzo arduo documentar los mismos efectos beneficiosos en pacientes con HFpEF que en pacientes con HFrEF.
Además, los ECA de pacientes con HFpEF precedieron a la documentación científica de que la disfunción sistólica del VI estaba presente en la mayoría de los pacientes más allá de la bien descrita disfunción diastólica del VI.
Medidas ecocardiográficas más refinadas de la función sistólica del VI dentro del rango de FEVI preservado mostraron una reducción del acortamiento de la pared media del VI, del volumen sistólico (SV por sus siglas en inglés) y de la tensión longitudinal global.
El acortamiento del eje longitudinal podría faltar total o parcialmente como signo de disfunción sistólica extensa, una observación ecocardiográfica en pacientes con HFpEF desde la década de 1990 o incluso antes.
Por tanto, la mayoría de los pacientes con IC tienen disfunción sistólica, ya sea que la FE esté reducida o preservada.
Además, la tasa de eventos en los ECA sobre HFpEF fue menor que en los ECA correspondientes de pacientes con HFrEF (tabla 1), lo que sugiere dificultades para excluir de los ECA a aquellos pacientes con FEVI normal a supranormal que no tenían insuficiencia cardíaca y, por lo tanto, no podían esperar beneficiarse sustancialmente de los medicamentos para la insuficiencia cardíaca.
Además, el reconocimiento de la HFpEF como una entidad patológica llegó tarde en la vida de patente de los medicamentos, que tenían beneficios documentados y posteriormente se utilizaron en pacientes con HFrEF.
Así, con pocas excepciones, la industria farmacéutica no financió ECA con medicamentos cuya vigencia de patente había expirado o que pronto expiraría.
La mayoría de los fármacos disponibles para una posible investigación en HFpEF se convirtieron en una parte sustancial de la terapia de base en todos los pacientes con IC y otros pacientes cardíacos debido a los beneficios basados en la evidencia en la enfermedad cardíaca hipertensiva y después de un infarto de miocardio.
Por lo tanto, por diversas razones, varios ECA iniciales sobre HFpEF fueron demasiado pequeños, tenían poder estadístico inadecuado y/o mostraban resultados que eran difíciles de interpretar.
Más del 90% de los pacientes que desarrollan insuficiencia cardíaca (IC) tienen antecedentes epidemiológicos de hipertensión.
Las condiciones concomitantes más frecuentes son diabetes mellitus tipo 2, obesidad, fibrilación auricular y enfermedad coronaria, todos ellos trastornos/enfermedades estrechamente relacionados con la hipertensión.
La investigación de los resultados de la insuficiencia cardíaca se centra en disminuir la mortalidad y prevenir la hospitalización por empeoramiento del síndrome de insuficiencia cardíaca.
Todos los fármacos que disminuyen estos criterios de valoración de la insuficiencia cardiaca reducen la presión arterial.
Los tratamientos farmacológicos actuales para la insuficiencia cardíaca son
(i) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina o inhibidores de neprilisina del receptor de angiotensina,
(ii) betabloqueantes seleccionados,
(iii) antagonistas de los receptores de mineralocorticoides esteroides y no esteroideos, y
(iv) inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo2.
Por diversas razones, estos tratamientos farmacológicos se estudiaron por primera vez en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (ICFER).
Sin embargo, posteriormente, se han investigado y, a entender de los autores, se ha documentado su beneficio en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI, HFpEF) conservada y etiología principalmente hipertensiva, con estimaciones del efecto evaluadas en parte además del tratamiento de base con el fármacos que ya han demostrado su eficacia en la HFrEF.
Además, los diuréticos se administran en indicaciones sintomáticas.
Por tanto, el objetivo de la presente revisión narrativa fue evaluar críticamente todos los ECA realizados con fármacos para la IC en pacientes con HFpEF con el fin de investigar la mortalidad y la hospitalización por empeoramiento de la IC, expresar opiniones sobre las fortalezas y debilidades del desarrollo de estos ECA e interpretar lo que significa este desarrollo de ECA iniciales y más nuevos para el tratamiento de pacientes con HFpEF.
Como la hipertensión es un factor clave en la epidemiología, fisiopatología y tratamiento de la IC, un elemento central en el presente artículo fue, mostrando tratamientos farmacológicos disponibles para pacientes hipertensos si la IC es una complicación o una enfermedad concomitante.
Los médicos que coinciden en que el tratamiento farmacológico es esencialmente el mismo en la HFrEF y en la HFpEF pueden sentir que se está generando una controversia donde no la hay.
Las directrices estadounidenses sobre la IC han enfatizado la necesidad de tratar la hipertensión como una característica primera e importante del tratamiento farmacológico de la IC, ya sea que los pacientes tengan HFrEF o HFpEF.
Por lo tanto, el tratamiento centrado en los IECA o los BRA y el uso liberal de ARM en la IC, independientemente de la FEVI, han proporcionado en su mayoría un tratamiento farmacológico adecuado para la IC en Estados Unidos.
Sin embargo, las directrices europeas sobre insuficiencia cardiaca han descuidado más o menos los trastornos concomitantes como la hipertensión, y ha surgido controversia.
No está claro si los pacientes con HFpEF están recibiendo ahora terapias farmacológicas fundamentales y si las recibirán en el futuro.
Por lo tanto, este artículo actual también tuvo como objetivo promover la implementación de terapias fundamentales para la IC en la mayoría de los pacientes con HFpEF.
Se consideró que es un problema creciente que medicamentos más nuevos como el inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina (ARNI) y especialmente los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2I) sean fuertemente promocionados por colegas entusiastas y por la industria, en contraste con medicamentos bien documentados que actualmente no tienen patente.
Las actitudes varían desde revisiones más justas de las fortalezas y debilidades de los ECA hasta la visión excéntrica de que los SGLT2I son la única clase de medicamento con documentación suficientemente buena para ser utilizados en la HFpEF.
Si bien se analizaron en detalle los resultados de los ECA con los diversos fármacos disponibles para la insuficiencia cardíaca, las controversias médicas y administrativas y los posibles fenotipos futuros, no se pretendió evaluar otros aspectos no farmacológicos importantes del tratamiento de la insuficiencia cardíaca, que se enumeran brevemente .
Los objetivos del tratamiento de la IC son aumentar la supervivencia, reducir las hospitalizaciones por empeoramiento de la IC y mejorar la calidad de vida.
Para lograr estos objetivos, las actuales guías americanas y europeas sobre IC han desarrollado recomendaciones de tratamiento específicas para pacientes con HFrEF.
Por el contrario, la mayoría de los pacientes con FEVI, HFmrEF e HFpEF ligeramente reducidas y de rango medio, respectivamente, han recibido atención de apoyo sintomática debido a una supuesta falta de evidencia.
Debido a los datos que han surgido de ECA recientes, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó nuevos medicamentos para la insuficiencia cardíaca y las directrices estadounidenses se revisaron en consecuencia.
Además, pueden seguir las directrices de la Agencia Médica Europea (EMA) y la HF europea, al menos en parte con los SGLT2I, pero no con las clases de fármacos tradicionales mencionadas anteriormente.
Las recomendaciones de tratamiento para la HFrEF incluyen inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS) (IECA o BRA, alternativamente ARNI), betabloqueantes seleccionados, ARM y SGLT2I.
Se incluyen bisoprolol, carvedilol, metoprolol y nebivolol porque se ha demostrado que estos betabloqueantes reducen la mortalidad en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección (ICFEr).
Los pacientes hipertensos con insuficiencia cardíaca grave pueden tener presión arterial baja debido a una resistencia periférica total muy alta y pueden necesitar un cuidadoso aumento de la dosis de los medicamentos en el hospital..
Evidencia a favor del tratamiento con inhibidores de la ECA en la HFpEF
La evidencia clínica del beneficio de los IECA en la HFpEF es limitada por varias razones descritas anteriormente.
El CONSENSUS requirió un mayor tamaño del corazón en la radiografía de tórax, lo que hace probable que muchos pacientes tuvieran HFrEF.
Sin embargo, la radiografía de tórax es un medio imperfecto para discriminar entre HFrEF e HFpEF.
Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia cardíaca como consecuencia de un infarto de miocardio, hipertrofia excéntrica hipertensiva (FEVI reducida) e hipertrofia concéntrica hipertensiva (FEVI preservada) se incluyeron en la población CONSENSUS y, retrospectivamente, no se pudo determinar la clasificación.
La consecuencia clínica de CONSENSUS y ECA posteriores, incluido SOLVD, fue sencilla: enalapril y otros IECA se convirtieron rápidamente en el tratamiento estándar para todos los pacientes con insuficiencia cardíaca sin pensamientos inmediatos sobre la FEVI o al menos sin pensamientos de excluir a los pacientes con insuficiencia cardíaca con FEp de este potente programa de tratamiento.
Pasaron 20 años desde la publicación de CONSENSUS y 15 años después de SOLVD antes de que se realizara un intento serio de investigar el efecto pronóstico de los IECA en pacientes con HFpEF, concretamente Perindopril versus Placebo en la enfermedad cardíaca congestiva (PEP-CHF).
PEP-CHF fue un ECA prospectivo con pacientes de mayor edad pero con menos participantes de lo planeado ( n = 852) y se vio obstaculizado por varios otros desafíos relacionados con el diseño del estudio y el poder estadístico.
Los investigadores sobreestimaron la tasa de eventos y subestimaron la tasa de interrupción, por lo que encontraron, en un análisis intermedio de 1 año, una tasa de eventos más baja de lo esperado, tasas generalizadas de abandono y reingreso, y una tasa muy alta de IECA, lo que provocó que el comité directivo detuviera la inclusión de pacientes.
Aunque PEP-CHF no inscribió el número planificado de participantes, el análisis intermedio de 1 año mostró un efecto casi significativo en el criterio de valoración principal, una combinación de mortalidad y hospitalización por empeoramiento de la IC.
Este hallazgo fue impulsado por el criterio de valoración secundario preespecificado de hospitalización por insuficiencia cardíaca, que fue significativamente menor en los usuarios de perindopril.
Aunque el análisis no estaba previsto para el año 1, y a pesar de los problemas de confusión, PEP-CHF mostró un efecto preventivo sobre la hospitalización por el empeoramiento de la IC.
PEP-CHF probablemente mostró resultados tan sólidos porque los pacientes incluidos después de una ecocardiografía habían confirmado una enfermedad cardíaca que podría explicar la HFpEF.
Los investigadores de PEP-CHF administraron tratamiento abierto con IECA a un tercio de los pacientes participantes fuera del protocolo, incluidos los pacientes del grupo de control.
Este uso liberal del tratamiento con IECA contribuyó en gran medida a minimizar el efecto visible del fármaco del estudio.
Evidencia a favor del tratamiento con BRA (bloqueadores del receptor de angiotensina) en la HFpEF
Los efectos de los BRA (o ARB, angiotensin receptor blockers por sus siglas en inglés)) sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular en la HFpEF, incluido el candesartán en el estudio Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) y el irbesartan en Irbesartan in Heart Failure with Preserved Eyection Fraction (I-PRESERVE), han sido investigados más exhaustivamente que los de los IECA.
Ambos ensayos tuvieron un poder estadístico sorprendentemente débil al principio debido a las altas tasas de uso de base de otros medicamentos para la IC (con beneficio pronóstico documentado en la ICFEr) al inicio del estudio, que aumentó aún más durante las pruebas, como se observó para I-PRESERVE.
Sin embargo, se logró una significación límite ( P = 0,051) a favor de candesartán en el estudio CHARM después de ajustes preespecificados para las covariables.
Hubo una tendencia en I-PRESERVE, con curvas de Kaplan-Meier divergiendo, aparentemente favoreciendo a irbesartán después de 2 años.
Algunos de los investigadores publicaron análisis retrospectivos más tarde después de obtener acceso a los datos, con métodos estadísticos adicionales, «análisis de eventos repetidos» actualizado para las admisiones hospitalarias en CHARM, y un ajuste simple por desequilibrio en las características iniciales en el criterio de valoración principal. en I-PRESERVE.
Estos análisis mostraron resultados beneficiosos significativos en los principales criterios de valoración de ambos ECA.
La interpretación de los autores fue que cuando se analiza adecuadamente, el tratamiento con BRA tiene efectos pronósticos beneficiosos en la HFpEF a pesar de que la medicación de base intensa con fármacos para la IC ha demostrado tener efectos beneficiosos en la HFrEF.
Evidencia a favor del tratamiento con inhibidores del receptor de angiotensina neprilisina en la HFpEF
Los inhibidores de RAS (sistema renina angiotensina, por sus siglas en inglés) y neprilisina de acción dual aprovechan el bloqueo de RAS al aumentar las acciones saludables de los péptidos natriuréticos.
LCZ696 es el ARNI primero en su clase.
Inhibidores del receptor de angiotensina/neprilisina (ARNI por sus siglas en inglés)
Los ARNI son un nuevo fármaco combinado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Incluyen un bloqueante del receptor de angiotensina (BRA) y una nueva clase de inhibidores, neprilisina (p. ej., sacubitril).
Consiste en el profármaco AHU377 (sacubitril), que se activa con el inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP por sus siglas en inglés) LBQ657, y el BRA valsartán combinado en 1 molécula en fracciones iguales.
La neprilisina, una metalopeptidasa, degrada el péptido natriurético auricular (ANP por sus siglas en inglés) endógeno, el péptido natriurético tipo B (BNP) y el péptido natriurético tipo C, los cuales ejercen poderosos efectos diuréticos, natriuréticos, simpaticolíticos, antihipertróficos, antifibróticos y, por ende, antihipertensivos.
En la insuficiencia cardíaca y la hipertensión, la actividad excesiva de la NEP induce una deficiencia relativa de estos péptidos beneficiosos, lo que justifica la existencia de compuestos de acción dual que inhiben la NEP y bloquean los efectos desadaptativos del sistema renana angiotensina.
En un estudio histórico en pacientes hipertensos, LCZ696 mostró una mayor reducción de la presión arterial que valsartán solo con una tolerabilidad similar.
Además, respaldados por amplia evidencia preclínica, estudios clínicos recientes demostraron efectos anti-remodelación cardiovascular favorables adicionales más allá del bloqueo de RAS.
El efecto de sacubitril-valsartán en pacientes con HFpEF se investigó en la comparación prospectiva del inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina con el bloqueador del receptor de angiotensina Global Outcomes in the HFpEF (PARAGON-HF), que fue diseñado por razones éticas utilizando valsartán en lugar de placebo como el comparador.
Sin embargo, el 95% de los pacientes recibieron un diurético y el 75% un betabloqueante al inicio del estudio.
Por lo tanto, la comparación fue valsartán + hidroclorotiazida + betabloqueo versus valsartán-sacubitril + hidroclorotiazida + betabloqueo.
Idealmente, la comparación debería haber sido valsartán + hidroclorotiazida + betabloqueante versus valsartán-sacubitril + betabloqueante.
Probablemente sea importante la doble dosis de diuréticos con diferentes sitios de acción.
A pesar del comparador intrínsecamente eficaz, valsartán, considerando los resultados de candesartán en CHARM e irbesartán en I-PRESERVE y la inclusión de un predominio de pacientes con clase II de la NYHA (IC no tan grave), PARAGON-HF mostró resultados casi significativos que favorecían ARNI (cociente de riesgo [HR] = 0,87, intervalos de confianza del 95 %: 0,753–1,005, P = 0,058).
Después de una revisión posterior de la totalidad de la evidencia, y teniendo en cuenta los beneficios en la ICFEr en el estudio Prospective Comparison of ARNI with IECA to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM), se sugirió un beneficio en una amplia gama de FEVI, la FDA aprobó sacubitril-valsartán como tratamiento para la insuficiencia cardíaca con FEVI “hasta normal”.
Además, las propiedades renoprotectoras del ARNI fueron superiores a las de los inhibidores de RAS, un beneficio adicional para la población con HFpEF, en la que la disfunción renal es común.
Evidencia a favor del tratamiento diurético en la HFpEF
La intención principal de los diuréticos es prevenir la hospitalización por congestión, además del potencial efecto hipotensor, mecanismo frecuentemente subestimado en pacientes con HFpEF con hipertensión.
Generalmente se requieren diuréticos como tratamiento estándar para la insuficiencia cardíaca en todo el espectro de FEVI.
Los diuréticos de asa, como la furosemida, son particularmente beneficiosos en aquellos con insuficiencia renal (TFGe <30 ml/min/1,73 m 2 ) y pacientes con insuficiencia cardíaca grave con antecedentes de edema pulmonar y/u otras formas de retención grave de líquidos.
La eficacia comparativa de la torsemida frente a la furosemida en la insuficiencia cardíaca (el ensayo TRANSFORM-HF) probó la hipótesis de que la torsemida era superior a la furosemida en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Este ensayo pragmático, aleatorizado y no ciego inscribió a 2.859 pacientes con IC independientemente de la FEVI durante la hospitalización por IC.
Los pacientes fueron asignados al azar al diurético de asa torsemida o furosemida con una dosis seleccionada por el investigador.
Durante una mediana de 17,4 meses, se produjeron muertes por todas las causas en el 26,1% de los pacientes del grupo de torsemida y en el 26,2% del grupo de furosemida, lo que no indica diferencias entre los tratamientos.
La hidroclorotiazida o los diuréticos similares a las tiazidas, como la indapamida o la clortalidona, se administran preferiblemente en una sola pastilla combinada con un bloqueador de RAS en pacientes que necesitan control de la hipertensión o en pacientes con insuficiencia cardíaca en quienes la retención de líquidos es un problema mínimo.
Nunca se han demostrado diferencias en los resultados entre estos diuréticos ni en la insuficiencia cardíaca ni en la hipertensión. Una comparación reciente de hidroclorotiazida con clortalidona en la hipertensión fue neutral.
Evidencia a favor del tratamiento con betabloqueantes en la HFpEF
La mayoría de los pacientes (55%–87%) inscritos en ECA sobre HFpEF utilizaron terapia abierta con betabloqueantes a pesar de la escasa evidencia de los ensayos y principalmente como terapia de base para afecciones cardiovasculares concomitantes con frecuencia cardíaca elevada, como hipertensión, cardiopatía isquémica o fibrilación auricular..
Por lo tanto, diseñar ECA prospectivos en HFpEF sin uso de betabloqueantes en el grupo de placebo es prácticamente imposible.
El ensayo SENIORS con nebivolol incluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca no basada en la FEVI y demostró un efecto betabloqueante beneficioso independiente de la FEVI en un análisis de subgrupos preespecificado.
El efecto sobre el resultado primario compuesto de mortalidad por todas las causas o ingreso hospitalario cardiovascular mostró un HR general de 0,86, y en el subgrupo con FEVI ≥35%, el HR fue de 0,82.
Aparte de este único ECA, la literatura publicada en pacientes con HFmrEF o HFpEF se basa en cohortes observacionales, sobre las cuales también se han realizado metaanálisis.
Un ejemplo es un metaanálisis sobre betabloqueantes en HFmrEF y HFpEF (FEVI >40%), que reveló que el uso de betabloqueantes se asoció con un riesgo reducido de mortalidad.
Los betabloqueantes también tienen efectos beneficiosos en pacientes con HFpEF que se encuentran en ritmo sinusal.
Una razón específica del papel beneficioso de los betabloqueantes en la HFpEF más allá de sus efectos beneficiosos en pacientes con las enfermedades concomitantes mencionadas anteriormente es el aumento de la actividad simpática en esta forma de IC, ya sea que los pacientes tengan obesidad o no.
Otro aspecto interesante de la evaluación de los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca es su efecto sobre el aumento de las concentraciones de péptido natriurético (NP por sus siglas en inglés), probablemente debido a sus propiedades reductoras de la frecuencia cardíaca.
Por lo tanto, aunque los betabloqueantes continúan siendo una terapia importante en pacientes con HFrEF, documentado para bisoprolol, carvedilol, metoprolol y nebivolol, no está claro cómo el aumento de NP contribuye a sus beneficios y si los NP pueden usarse para monitorear progresión de la IC. durante el tratamiento con betabloqueantes.
Evidencia a favor de ARM con esteroides y no esteroides en la HFpEF
Para evaluar el efecto de la espironolactona esteroide MRA (antagonistas de los receptores mineralocorticoides por siglas en inglés) en la HFpEF, se realizó el ensayo Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist en sitios de estudio en América del Norte y del Sur, además de Rusia y Georgia.
La falta de un efecto significativo del fármaco del estudio en el criterio de valoración principal se vio empañada por el hallazgo retrospectivo de que había diferencias regionales sustanciales en los pacientes participantes y en la realización del estudio, lo que afectó seriamente los resultados del ensayo.
Estas diferencias estaban relacionadas con la inclusión de pacientes basada en la hospitalización por IC en los 12 meses anteriores o en la NP elevada en cualquier momento.
Posteriormente, se hizo evidente que los centros de Rusia y Georgia incluían de manera desproporcionada a participantes en el estudio según el historial de hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Por el contrario, en la mayoría de los participantes del estudio en América del Norte, el diagnóstico de IC se confirmó mediante valores elevados de NP.
Un nuevo análisis de los datos mostró un efecto significativo del fármaco del estudio en el criterio de valoración principal en el subgrupo de las Américas, donde la tasa de eventos fue la esperada.
Por el contrario, la tasa de eventos del subconjunto en Rusia y Georgia fue baja y comparable a la de la población general.
Esto deja abierta la pregunta de si los participantes en Rusia y Georgia realmente padecían IC.
Además, las muestras de sangre de pacientes rusos y georgianos revelaron que muchos no recibieron ni tomaron el tratamiento asignado con espironolactona, ya que no se detectó el metabolito canrenona y el potasio sérico y la creatinina sérica aumentaron mucho menos de lo esperado.
Estos datos relacionados aparecieron en el Suplemento en línea de la publicación principal.
Sin embargo, la FDA cambió de rumbo en este asunto basándose en los resultados del subconjunto norteamericano del estudio (TOPCAT Americas).
Un comité asesor de la FDA encendió una mecha de larga data al recomendar que la totalidad de la evidencia de TOPCAT se puede utilizar para respaldar una nueva indicación de espironolactona.
Varios asesores estuvieron de acuerdo, pero finalmente, el Comité Asesor de Medicamentos Cardiovasculares y Renales votó 8 a 4, con una abstención, que TOPCAT proporciona «evidencia suficiente para respaldar cualquier indicación».
Spironolactone In The Treatment of Heart Failure (SPIRIT-HF) y Spironolactone Initiation Registry Randomized Interventional Trial in Heart Failure With Preserved Eyection Fraction (SPIRRIT) son dos ensayos distintos en curso que comparan la espironolactona con el placebo para reducir la tasa del criterio de valoración compuesto de hospitalizaciones recurrentes por insuficiencia cardíaca. y muerte cardiovascular en pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV) con FEVI de rango medio (FEVI 40%-49%) o conservada (≥50%) ( NCT04727073 y NCT02901184).
Finerenona es un antagonista selectivo del receptor de aldosterona no esteroideo que se ha investigado en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.
En Finerenone in Reduction Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD) ( n = 7,347), el criterio de valoración principal fue una combinación de eventos cardiovasculares (tiempo hasta la muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o hospitalización por IC) y el criterio de valoración secundario fue una combinación de eventos renales (tiempo transcurrido hasta la insuficiencia renal, disminución sostenida de la TFGe ≥40 % o muerte renal).
En Finerenone in Reduction Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) ( n = 5.734), los criterios de valoración primarios y secundarios fueron los inversos (riñón y cardiovascular).
Entre los pacientes inscritos, >95% tenía hipertensión tratada, el 46% tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular y sólo el 7% tenía antecedentes de insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, en términos de resultados cardiovasculares, se obtuvo una reducción en el criterio de valoración cardiovascular primario, pero el principal y único beneficio secundario de la finerenona fue una reducción significativa de las hospitalizaciones por IC (HR = 0,78, 0,66–0,92, P = 0,003).
Por lo tanto, se necesita más evidencia obtenida de pacientes con IC para implementar este medicamento en el tratamiento de la IC.
El Finerenone in Heart Failure Patients (FINEARTS-HF) es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo en curso para evaluar la eficacia y seguridad de la finerenona sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con IC (NYHA II –IV) y FEVI ≥40%.
La inhibición de la aldosterona sintasa es un tercer concepto centrado en reducir la actividad de la aldosterona, y al menos un compuesto, el baxdrostat, ha avanzado mucho en su desarrollo clínico).
Este compuesto es bien tolerado y reduce significativamente la presión arterial.
Evidencia a favor del tratamiento con SGLT2I en la HFpEF
Los SGLT2I se introdujeron para tratar la diabetes mellitus tipo 2, una enfermedad asociada con cambios macro y microvasculares sustanciales en el miocardio y el consiguiente alto riesgo de insuficiencia cardíaca.
Además, los ECA han demostrado que los SGLT2I reducen eficazmente los resultados cardiovasculares y renales en pacientes con insuficiencia cardíaca, tanto con diabetes como sin ella.
Se han establecido pruebas del impacto sobre la mortalidad cardiovascular y la hospitalización en la HFpEF a través de 2 ensayos controlados aleatorios; Empagliflozina en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (EMPEROR PRESERVED) y dapagliflozina en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida o preservada (DELIVER).
EMPEROR-PRESERVED investigó el efecto de la empagliflozina en la HFpEF y encontró una clara reducción significativa del criterio de valoración compuesto de mortalidad cardiovascular u hospitalización: una desaceleración significativa de la disminución de la función renal y una mejora en la calidad de vida.
Así, la FDA y la EMA ampliaron el año pasado la aprobación de empagliflozina para la IC, haciéndola independiente de la FEVI.
Posteriormente, y de manera consistente, el ensayo DELIVER demostró un efecto positivo de dapagliflozina en el resultado primario compuesto de empeoramiento de la IC o muerte cardiovascular en pacientes con HFmrEF e HFpEF, así como una mejora significativa en la calidad de vida.
Se demostró una reducción significativa en el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, hospitalizaciones totales por IC o visitas urgentes por IC con el inhibidor dual de SGLT1-2 sotagliflozina en pacientes con IC con una FEVI ≥50 % y diabetes tipo 2 en un análisis conjunto de 739 pacientes. pacientes de los ensayos Sotagliflozina sobre eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada que tienen riesgo cardiovascular (SCORED) y Sotagliflozina sobre eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 después de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (SOLOIST-WHF).
Vale la pena mencionar que estos son resultados de análisis de subgrupos en el 8% del número total de pacientes inscritos en ensayos que no fueron específicamente ensayos de HFpEF y que ambos se detuvieron prematuramente.
En lugar de un efecto diurético mal caracterizado, la probable contribución débil de la reducción de peso y la reducción del ácido úrico sérico, se han sugerido muchos otros mecanismos para explicar los beneficios cardiovasculares de los SGLT2I más allá de la reducción de la presión arterial.
Los mecanismos están dominados por una reducción del estrés oxidativo y del retículo endoplásmico, la restauración de la salud mitocondrial y una mayor biogénesis mitocondrial, disminuciones de las vías proinflamatorias y profibróticas, y la preservación de la integridad y viabilidad celular y orgánica relacionada con un efecto distintivo sobre la autofagia.
Algunos de estos mecanismos críticos se confirmaron en un análisis proteómico en pacientes inscritos en los ensayos HFrEF y HFpEF con empagliflozina.
Un metaanálisis de todos los ensayos de SGLT2I, incluidos los ensayos de insuficiencia cardíaca, investigó los efectos de estos fármacos sobre la función renal.
Los autores identificaron 13 ensayos y analizaron 90.409 participantes, 82,7% con diabetes tipo 2 y 17,3% sin diabetes.
La asignación a un SGLT2I redujo el riesgo de progresión de la enfermedad renal en un 37%, con reducciones similares del riesgo relativo en pacientes con y sin diabetes.
En los cuatro ensayos sobre enfermedad renal crónica, las reducciones del riesgo relativo fueron similares independientemente del diagnóstico renal primario.
SGLT2I redujo el riesgo de lesión renal aguda y muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 23%.
SGLT2I también redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular en un 14%.
Las reducciones del riesgo relativo fueron similares en pacientes con y sin diabetes para todos los resultados, y los resultados fueron similares independientemente de la función renal inicial media.
Evidencia global del tratamiento farmacológico de pacientes con IC: ¿aún deberíamos marcar la diferencia según el nivel de FEVI?
Como era de esperar, según los estudios que analizamos en la presente revisión narrativa, ni una revisión Cochrane ni otros metaanálisis estándar pudieron mostrar muchos beneficios del tratamiento de la IC en pacientes con HFpEF.
Teniendo en cuenta la totalidad de la evidencia de los ensayos disponibles y su interpretación revisada, incluso en algunos casos por parte de agencias reguladoras, se sugiere que la terapia farmacológica para la IC no debe basarse en la FEVI sino en muchos otros aspectos de la IC, como la presentación de síntomas (relacionados con la FEVI). al nivel de retención de líquidos), signos (taquicardia), gravedad (clase funcional NYHA) y en casi todos los pacientes, enfermedades concomitantes como hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, fibrilación auricular, enfermedad coronaria y enfermedad renal crónica.
Además, como se mencionó anteriormente, se deben tener en cuenta los hallazgos ecocardiográficos más amplios de medidas más refinadas de la función sistólica del VI dentro del rango de FEVI preservado.
En consecuencia, muchos pacientes pueden calificar para todos los medicamentos para la IC documentados para HFrEF y HFpEF.
La mayoría y probablemente todos los fármacos para la IC parecen beneficiosos independientemente del nivel de FEVI.
Puntos de vista similares han sido expresados por colegas que han argumentado que se puede esperar que los enfoques terapéuticos que abordan aspectos del síndrome de insuficiencia cardíaca aparte de la remodelación del VI sean efectivos en todo el espectro de la FEVI.
Sin embargo, varios artículos de revisión de HFpEF están solo parcialmente abiertos a las opiniones que se expresan en el presente artículo basadas en varias décadas de experiencia clínica y una extensa investigación sobre la IC.
OTROS ASPECTOS IMPORTANTES AL CONSIDERAR LOS RESULTADOS DE LOS ECA EN HFpEF
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
El uso de la FEVI como sustituto de la función sistólica del VI y como marcador pronóstico en el diagnóstico y seguimiento de la insuficiencia cardíaca ha aumentado desde la década de 1990.
Además, los ensayos clínicos utilizaron el umbral de FEVI para enriquecer las tasas de eventos y limitar al mismo tiempo los tamaños de muestra.
Si bien la FEVI ayuda a clasificar la IC en fenotipos fisiopatológicos, su influencia en las recomendaciones de tratamiento es limitada por varias razones.
En primer lugar, el valor pronóstico de la FEVI se aplica principalmente a ventrículos gravemente deteriorados, en los que las mediciones de la FEVI dependen en gran medida del operador y sólo son reproducibles por ecocardiógrafos experimentados.
La FEVI es una caracterización del VS (o SV, volumen sistólico por sus siglas en inglés) expresada como una fracción del volumen telediastólico del VI (LVEDV).
El nivel de LVEDV es esencial para traducir el SV expresado como porcentaje, FEVI, al SV absoluto.
Antes de que se utilizaran los ecocardiogramas, el cambio instantáneo en SV/LVEDV (es decir, el cambio en la FEVI) se medía de forma invasiva como una medida del cambio en la contractilidad en condiciones de carga constante.
La FEVI está influenciada tanto por la precarga (diastólica) como por la poscarga (sistólica) y no puede interpretarse como un índice de contractilidad sin el conocimiento de las cargas del VI;
Los cambios estructurales que conducen a aumentos o disminuciones en el LVEDV influirán fuertemente en la FEVI en un nivel dado de contractilidad y SV.
Por lo tanto, puede haber FEVI baja incluso cuando el VS es (sub)normal, dependiendo de la dilatación del VI.
Además, la insuficiencia mitral y el anclaje de los músculos papilares se asocian con la dilatación del VI, lo que da lugar a una insuficiencia mitral secundaria, lo que reduce el VS y aumenta la FEVI.
Otros factores de confusión importantes asociados con el valor pronóstico de la FEVI son el grado de hipertrofia del VI y la poscarga del VI (presión arterial sistólica).
Además, parece que la FEVI es un parámetro dinámico incluso en condiciones estables.
Clarke y col. estimaron las probabilidades de transición del fenotipo de IC basada en la FE en varios puntos de seguimiento en pacientes con un diagnóstico primario de IC al alta y ≥2 mediciones de FEVI separadas por al menos 30 días.
Descubrieron que las probabilidades de transición de HFpEF a HFrEF eran del 45 % y del 50 % al cabo de 1 y 2 años, respectivamente.
Asimismo, las probabilidades de transición de HFrEF a HFpEF fueron del 18% y del 20%.
Por lo tanto, las guías pueden estar mal orientadas al utilizar valores de corte estrictos de FE.
El poder estadístico de los ECA en pacientes con HFpEF
Un problema recurrente ha sido el enriquecimiento fallido de las tasas de eventos en los ensayos de HFpEF, lo que ha llevado a una falta de poder estadístico.
Más recientemente, los ECA sobre HFpEF se basaron en criterios más complejos de “enriquecimiento del riesgo”, como la historia reciente de hospitalización por IC, otras variables ecocardiográficas de hipertrofia ventricular izquierda y/o agrandamiento de la aurícula izquierda, o niveles elevados de NP.
El poder de los ensayos se ha visto además limitado por la gran cantidad de medicación de base y la interrupción del fármaco del estudio en varios ensayos.
Por lo tanto, varios ensayos no alcanzaron el poder estadístico deseado y tuvieron una baja probabilidad de detectar un efecto moderado, aunque clínicamente significativo.
NP y selección de pacientes con IC
Una comprensión incompleta de la HFpEF ha sido el principal impulsor de los diseños débiles de los ECA sobre HFpEF, siendo el principal problema el diagnóstico de la IC en estos pacientes.
Las directrices para el diagnóstico de HFpEF resaltan la incertidumbre y los desafíos de este diagnóstico.
La determinación del riesgo de IC en los ensayos de HFpEF se basa en varias combinaciones de cambios estructurales y/o funcionales en el corazón, presión arterial sistólica, antecedentes de hospitalización por IC y NP elevados.
Falta consenso sobre qué cambios estructurales y funcionales del corazón describen mejor la HFpEF.
En la última década, los NP elevados se han incorporado como criterio de selección estándar de los ECA sobre HFpEF para abordar las deficiencias de la determinación de la IC en los ensayos de HFpEF.
Savarese et al. describieron cómo los NP enriquecieron los ensayos de IC debido a la relación positiva de niveles más altos de NP con mayores índices de eventos cardiovasculares y no cardiovasculares.
NTproBNP se ha utilizado como criterio de inclusión en los estudios TOPCAT, PARAGON, EMPEROR-PRESERVED y DELIVER, aumentando el poder estadístico del estudio y, en consecuencia, mostrando los beneficios de los fármacos para la IC que se están investigando.
La importancia de NTproBNP en la selección de participantes se ha subrayado en una reevaluación reciente de los datos de PARAGON, en la que los investigadores realizaron un análisis de subgrupos comparando los resultados de pacientes inscritos debido a NP elevados con pacientes inscritos debido a hospitalización.
La inclusión de NP elevados condujo a un efecto significativo del tratamiento en el criterio de valoración primario compuesto, en contraste con la inclusión basada en hospitalización previa.
Se llevó a cabo un reanálisis análogo con un resultado similar con los datos de TOPCAT.
En algunas enfermedades concomitantes, como la enfermedad renal crónica leve que provoca hipervolemia, la sensibilidad del NTproBNP como marcador diagnóstico de insuficiencia cardíaca puede ser limitada.
Además, los requisitos demasiado estrictos con respecto a la detección de NTproBNP elevado, que pueden ser necesarios para la inclusión de pacientes en ECA, pueden no ser necesariamente ideales en la práctica clínica.
Los pacientes que han sufrido insuficiencia cardíaca descompensada pero no han sido diagnosticados con NTproBNP elevado pueden potencialmente ser clasificados erróneamente y no recibir el tratamiento farmacológico adecuado.
Efectos potenciales del tratamiento en diversos fenotipos de HFpEF
Aunque la hipertensión es el factor de riesgo más común de HFpEF, más del 90% de los pacientes participantes en algunos ECA, existen varias afecciones estrechamente relacionadas, entre ellas la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, la fibrilación auricular y la enfermedad coronaria.
La enfermedad coronaria es una enfermedad macrovascular de las arterias epicárdicas causada por aterosclerosis con una importante contribución de la hipertensión debido a la alta tensión parietal sistémica.
En la HFpEF, la enfermedad coronaria causa IC por isquemia crónica, un mecanismo diferente al de los infartos de miocardio transmurales que conducen a HFrEF.
La fibrilación auricular se desarrolla como consecuencia de un contacto eléctrico deficiente en las aurículas dilatadas y fibróticas de pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.
Sin embargo, las condiciones metabólicas de la diabetes y la obesidad pueden ser de especial interés en la búsqueda de fenotipos que puedan responder a intervenciones farmacológicas terapéuticas específicas que puedan mejorar los resultados en la HFpEF.
La HFpEF relacionada con la hipertensión se relaciona principalmente con la hipertrofia ventricular izquierda del subtipo concéntrico con engrosamiento de la pared, cavidad estrecha y aumento de la masa del VI, con trastorno microvascular extenso y acumulación de tejido fibrótico en el miocardio y en las paredes de los pequeños vasos intramiocárdicos.
La enfermedad microvascular avanza en hipertrofia concéntrica hasta el punto de que se necesita una cierta presión de perfusión para sobrevivir.
Con el tratamiento farmacológico más intensivo de la hipertensión, la presión arterial sistólica <130 mm Hg causada por el tratamiento farmacológico antihipertensivo se relaciona con un aumento de la mortalidad cardíaca y por todas las causas, en paralelo con el desarrollo de IC causada por isquemia y mala contractilidad o por aparición de fibrilación auricular.
Del mismo modo, la enfermedad del miocardio diabético está dominada por un daño extenso a las arteriolas y los capilares.
Mientras que en la diabetes tipo 2 puede haber remodelación hipertrófica de las arteriolas, y en la hipertensión, remodelación eutrófica, las 2 condiciones muy frecuentemente aparecen juntas y los capilares muestran engrosamiento de la membrana basal, diámetro luminal reducido y área capilar más pequeña.
La densidad microvascular miocárdica también disminuye en la HFpEF relacionada con la obesidad, lo que causa hipoperfusión cardíaca debido a la reducción del suministro de oxígeno al miocardio.
La obesidad está presente en aproximadamente el 80% de los pacientes que desarrollan HFpEF, pero la microcirculación miocárdica está mucho menos descrita que en la hipertensión y la diabetes.
Aunque en la obesidad se ha planteado la cuestión de un fenotipo separado con una posible causa relacionada con el tratamiento farmacológico, falta evidencia, posiblemente porque pocos pacientes tienen obesidad sin hipertensión y/o diabetes concomitantes.
El índice de masa corporal promedio en los ECA de hipertensión es de 28 a 30 kg/m idéntico al índice de masa corporal en el ECA de HFpEF.
Por lo tanto, la obesidad en la HFpEF es principalmente un factor secundario de la hipertensión, la diabetes o ambas como componente del síndrome metabólico.
No se refuta la obesidad como un fenotipo separado, aunque se necesita mucha más investigación sobre la estructura y función microvascular del miocardio en humanos obesos con presión arterial óptima y sin diabetes.
La opinión de los autores acerca que los pacientes con IC deben ser tratados de manera similar sin tener en cuenta la FE puede cambiar en el futuro si se descubre que subconjuntos de HFpEF responden a terapias específicas.
En el presente artículo, se enfatizó el papel de la hipertensión en la HFpEF.
La hipertensión, la diabetes y la obesidad son los componentes clave del síndrome metabólico, muy conocidos en la investigación de la hipertensión desde hace varias décadas, pero pueden representar una novedad en el contexto de la HFpEF.
Aunque actualmente no existe un tratamiento para la HFpEF basado en el fenotipo, los expertos persiguen la hipótesis de que la obesidad de la HFpEF podría necesitar ser tratada de manera diferente.
Hasta que se pruebe esta hipótesis, dado que el fenotipo de hipertensión es el fenotipo dominante de HFpEF, la mayoría de los pacientes con HFpEF deben recibir los mismos medicamentos que los pacientes con HFrEF.
Los pilares del tratamiento de la IC para mejorar los resultados son inhibidores de RAS e inhibiciones de ARNI, MRA y SGLT2, y potencialmente betabloqueantes, y se administran diuréticos para aliviar los síntomas causados por la retención de líquidos.
Estas terapias fundamentales en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca están bien establecidas en pacientes con FEVI reducida.
Se sugiere que la totalidad de la evidencia también respalda el uso de estas terapias en pacientes con IC y FEVI preservada.
La FEVI es útil para decidir fenotipos en la evaluación de pacientes con IC y para detectar pacientes en el extremo inferior de la escala que necesitan atención especial.
Sin embargo, en lo que respecta a las decisiones de tratamiento farmacológico, el papel de la FEVI es, en nuestra opinión, una de muchas variables y, por tanto, limitado.
Nuestra discusión actual sobre los estudios aleatorizados que se han realizado en HFpEF con el objetivo de reducir la mortalidad y la hospitalización por empeoramiento de la IC permite extraer un denominador común que apoya la interpretación de que todos los fármacos analizados deben ser parte del arsenal terapéutico para el tratamiento de pacientes con ambas. HFrEF y HFpEF.
Esta conclusión se basa en la totalidad de la evidencia y, por lo tanto, es diferente de las opiniones o hallazgos de otras revisiones recientes sobre este importante tema.
* Sevre K, Rist A, Wachtell K, Devereux RB, Aurigemma GP, Smiseth OA, Kjeldsen SE, Julius S, Pitt B, Burnier M, Kreutz R, Oparil S, Mancia G, Zannad F. What Is the Current Best Drug Treatment for Hypertensive Heart Failure With Preserved Ejection Fraction? Review of the Totality of Evidence. Am J Hypertens. 2024 Jan 1;37(1):1-14. doi: 10.1093/ajh/hpad073. PMID: 37551929; PMCID: PMC10724525.
