Tratamiento antihipertensivo y esquizofrenia
Investigadores coreanos y chinos realizaron un estudio de cohorte observacional multinacional que fue publicado el 16 de febrero de 2024 en el BMC Psychiatry que realizó una estimación comparativa de los efectos de los medicamentos antihipertensivos sobre la aparición de esquizofrenia*.
Señalan los autores que la esquizofrenia es un trastorno mental que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial y es un trastorno grave que conduce al deterioro funcional.
A pesar de las características cardinales de la esquizofrenia, sigue siendo el trastorno psiquiátrico menos comprendido debido a la falta de características patológicas.
Con la identificación de los genes de susceptibilidad a la misma, se ha considerado que los rasgos genéticos desempeñan un papel importante en su aparición.
Se estima que la contribución relativa de los factores genéticos en la esquizofrenia es de hasta el 80%.
Recientemente, se informó que los genes diana de los medicamentos antihipertensivos están asociados con el riesgo de esquizofrenia.
De la búsqueda realizada para actualizar la información sobre esquizofrenia y riesgo cardiovascular, destacamos dos metaanálisis publicados en 2013:
- Uno incluyó 13 estudios de cohortes con un total de 3.549.950 participantes y analizó la relación entre diagnóstico de esquizofrenia e incidencia de enfermedad cardiovascular. El período de seguimiento de las cohortes osciló entre 1,6 y 36 años. En relación con el resto de población, el diagnóstico de esquizofrenia se asoció a una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular (riesgo relativo de 1,53, con Intervalo de Confianza al 95% de 1,27 a 1,86); de enfermedad cardíaca coronaria (RR 1,20; IC al 95% de 0,93 a 1,53), de ictus (RR de 1,71 ; IC al 95% de 1,19 a 2,46) y de insuficiencia cardíaca congestiva (RR 1,81; con IC al 95% de 1,42 a 2,29) .
- El otro incluyó 77 estudios y se centró en la prevalencia del síndrome metabólico en pacientes diagnosticados de esquizofrenia.
- La tasa media de prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con esquizofrenia fue del 32,5% (IC al 95% de 30,1% a 35%).
- Analizando los factores individuales del síndrome metabólico, 1 de cada 2 pacientes con esquizofrenia presentaron sobrepeso, 1 de cada 5 hiperglucemia y casi 2 de cada 5 dislipemia.
- Como datos adicionales que aporta el metaanálisis el 38,7% de los pacientes con esquizofrenia presentaron hipertensión arterial (IC al 95% de 35,6% al 41,9%), el 54,2% eran fumadores (IC al 95% de 50.9% al 57,5%) y el 10,9% eran diabéticos (IC al 95% de 7% al 15,5%).
- Entre los pacientes en tratamiento con clozapina la tasa de prevalencia de síndrome metabólico fue del 51,9%.
Específicamente, los niveles bajos de proteína y ARN mensajero de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que son objetivos de los inhibidores de la ECA, se asocian con un mayor riesgo de esquizofrenia.
Además, según Fan et al., se informó que los inhibidores de la ECA genéticamente indirectos estaban asociados con un mayor riesgo de SCZ en europeos y asiáticos orientales.
A diferencia de los inhibidores de la ECA, otros medicamentos antihipertensivos como los BB y los BCC no mostraron asociación.
Los experimentos con animales demostraron que el RAS cerebral al que se dirigen los inhibidores de la ECA puede regular diversas funciones cerebrales, como el procesamiento de información sensorial, el aprendizaje, la memoria y las respuestas emocionales.
El Sistema de Activación Reticular (S.A.R o R.A.S, por sus siglas es inglés) también llamado «filtro reticular», es una pequeña parte de nuestro cerebro encargada de gestionar nuestra percepción y configurar las lentes a través de las cuales vemos el mundo.17 m
Sin embargo, aún no está claro si esta posible asociación biológica se traduce en una diferencia clínicamente significativa en la aparición de esquizofrenia en escenarios del mundo real.
Dado el uso generalizado de inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos y sus posibles implicaciones biológicas para el riesgo de esquizofrenia, es esencial investigar esta asociación utilizando datos del mundo real.
Por lo tanto, comparar los efectos de los fármacos antihipertensivos sobre la esquizofrenia puede ser una forma de identificar posibles factores de riesgo para su aparición.
El objetivo de los autores fue realizar un estudio directo que comparara la aparición de esquizofrenia entre fármacos antihipertensivos en pacientes con hipertensión.
Específicamente, se investigó si el uso de inhibidores de la ECA aumentaba el riesgo de esquizofrenia en comparación con el uso de bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) o diuréticos tiazídicos en los EE. UU. y Corea a través de la red Observational Health Data Sciences and Informatics (OHDSI).
La asociación entre la medicación antihipertensiva y la esquizofrenia ha recibido cada vez más atención; sin embargo, la evidencia del impacto de la medicación antihipertensiva en la esquizofrenia posterior basada en estudios observacionales a gran escala es limitada.
El objetivo de los autores fue comparar el riesgo de esquizofrenia en una gran cohorte de pacientes con hipertensión de EE. UU. y Corea basados en reclamaciones que usaban inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) versus aquellos que usaban bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) o diuréticos tiazídicos.
Se incluyeron adultos de 18 años a los que se les diagnosticó hipertensión recientemente y que recibieron inhibidores de la ECA, BRA o diuréticos tiazídicos como medicamentos antihipertensivos de primera línea.
La población de estudio se subdividió según la edad (> 45 años).
Los grupos de comparación se emparejaron mediante un algoritmo de emparejamiento por puntuación de propensión (PS) a gran escala.
El criterio de valoración principal fue la incidencia de esquizofrenia.
5.907.522; 2.923.423; y 1.971.549 pacientes utilizaron inhibidores de la ECA, BRA y diuréticos tiazídicos, respectivamente.
Después del emparejamiento de PS, el riesgo de esquizofrenia no fue significativamente diferente entre los grupos (inhibidor de la ECA frente a BRA: índice de riesgo resumido [HR] 1,15 [intervalo de confianza del 95 %, IC, 0,99–1,33]; inhibidor de la ECA frente a diuréticos tiazídicos: resumen HR 0,91 [IC del 95 %, 0,78–1,07]).
En el subgrupo de mayor edad, no hubo diferencias significativas entre los inhibidores de la ECA y los diuréticos tiazídicos (HR resumido, 0,91 [IC 95 %, 0,71–1,16]).
El riesgo de esquizofrenia fue significativamente mayor en el grupo de inhibidores de la ECA que en el grupo de BRA (HR resumido, 1,23 [IC 95 %, 1,05–1,43]).
La posible asociación entre los inhibidores de la ECA y un mayor riesgo de esquizofrenia es muy relevante debido al número de pacientes afectados y la carga de la esquizofrenia, lo que justifica una investigación exhaustiva.
En este estudio, se estimaron ampliamente los riesgos comparativos de los inhibidores de la ECA y los diuréticos tiazídicos o BRA en la aparición de esquizofrenia.
No se encontraron diferencias en el riesgo entre el uso de inhibidores de la ECA versus BRA o entre el uso de inhibidores de la ECA versus diuréticos tiazídicos.
Aunque el uso de inhibidores de la ECA se asoció con un mayor riesgo de esquizofrenia en comparación con el uso de BRA en el grupo de edad > 45 años, los resultados no fueron consistentes en los análisis de sensibilidad.
En cuanto al resultado secundario, no se encontraron diferencias en el riesgo entre los fármacos antihipertensivos.
La esquizofrenia impone importantes cargas sanitarias, sociales y económicas a los individuos, las familias, los cuidadores y la sociedad en general.
Desafortunadamente, cuando la esquizofrenia se vuelve evidente en el comportamiento, los daños neuronales pueden ser ya irreversibles.
Debido a la eficacia limitada de los tratamientos, la identificación de los factores de riesgo de psicosis para la prevención y la detección temprana se ha vuelto crucial.
Además, con respecto a los medicamentos antihipertensivos, el 31,1% de los adultos en todo el mundo se ven afectados por la hipertensión.
Los inhibidores de la ECA son los medicamentos antihipertensivos más utilizados en los EE. UU.
Estudios anteriores sobre la relación entre los inhibidores de la ECA y la esquizofrenia tienen limitaciones en términos de tamaño de la muestra o diseño transversal.
Por lo tanto, se realizó este estudio de cohorte longitudinal bien diseñado.
Primero, se seleccionaron las bases de datos adecuadas para los dos países.
La gran base de datos de reclamaciones tiene menos fragmentación que los registros médicos electrónicos individuales, lo que permite realizar estudios de cohortes longitudinales para identificar relaciones genéticas en la esquizofrenia.
Dada la diferente prevalencia de la esquizofrenia entre países, se analizaron a más de 2 millones de pacientes en los Estados Unidos y Corea del Sur.
En particular, la base de datos HIRA contiene datos sobre reclamaciones a nivel nacional para toda la población coreana; por lo tanto, los resultados son suficientemente representativos.
En segundo lugar, se aplicaron muchos diseños y métodos sólidos para inferir asociaciones entre los grupos de estudio.
Controlar los sesgos es fundamental en los estudios observacionales que utilizan bases de datos de observación recopiladas de forma rutinaria.
Utilizando un diseño de nuevo usuario con comparador activo, los métodos de PS a gran escala pueden resolver los sesgos que surgen del diseño y la comparabilidad relacionados con el tiempo.
Una evaluación de los errores sistemáticos utilizando criterios de valoración de falsificación también proporciona una interpretación estadística más fiable y minimiza el efecto del sesgo residual.
Además, en el subgrupo de personas de ≥ 45 años, se observó una diferencia significativa entre los inhibidores de la ECA y los BRA.
La posible vía biológica para la asociación entre los inhibidores de la ECA y la esquizofrenia es que la ECA y el RAS central pueden desempeñar un papel en la inflamación y la inmunidad.
La disfunción inmune debido a la reducción de la actividad de la ECA puede contribuir al desarrollo de esquizofrenia.
Especialmente, según estudios sobre la farmacocinética de los inhibidores de la ECA, se ha informado que el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo es mayor en personas mayores en comparación con las más jóvenes, lo que se atribuye a la disminución de la función renal y a los cambios en la composición corporal.
Estos hallazgos sugieren que el impacto de los inhibidores de la ECA es más pronunciado en personas mayores, como muestran los resultados aquí obtenidos.
Como otra posible explicación, un estudio previo sugirió el potencial terapéutico de los BRA en pacientes con esquizofrenia a través de las propiedades antiinflamatorias del ácido gamma-aminobutírico, mientras que los diuréticos tiazídicos no tuvieron efecto sobre la esquizofrenia.
Esto podría explicar por qué los BRA se asocian con un riesgo menor que los inhibidores de la ECA.
No obstante, los resultados no fueron significativos en el ámbito ITT (seguimiento por intención de tratar) y requieren más estudios, lo que dificulta sacar conclusiones definitivas.
Además, en los datos de EE. UU. en el seguimiento por intención de tratar (ITT) existían diferencias en el riesgo de esquizofrenia según la medicación antihipertensiva.
Aunque las diferencias entre los inhibidores de la ECA y los diuréticos tiazídicos fueron inconsistentes, los inhibidores de la ECA se asociaron consistentemente con un mayor riesgo de esquizofrenia que los BRA tanto en los análisis de subgrupos como en los resultados secundarios.
Este resultado parece ser consistente con los resultados del análisis de subgrupos en el seguimiento de AT.
Sin embargo, la ITT puede sobrestimar los efectos del tratamiento en presencia de adherencia diferencial.
Los pacientes hipertensos tienen más probabilidades de ser diagnosticados con trastornos mentales y la hipertensión aumenta la gravedad del malestar psicológico.
Por el contrario, los trastornos mentales son factores de riesgo independientes de hipertensión.
En otras palabras, existe una relación bidireccional clínicamente significativa entre la hipertensión y los trastornos mentales.
En estas situaciones, es importante aclarar cómo y en qué medida los antihipertensivos afectan a la esquizofrenia desde una perspectiva clínica.
Dados los hallazgos de que no hay diferencias significativas entre los medicamentos antihipertensivos, no hay pruebas suficientes para recomendar clínicamente que se reduzcan o suspendan los medicamentos antihipertensivos.
Desde la perspectiva del paciente, la información sobre los medicamentos para la hipertensión asociados con el riesgo de esquizofrenia podría afectar la adherencia al tratamiento de las personas con hipertensión, dado lo que les sucedió durante el COVID-19.
Teniendo en cuenta estos resultados, no parece que las personas con hipertensión deban considerar si deben usar o cambiar su medicación antihipertensiva debido al riesgo de esquizofrenia.
Este estudio tuvo algunas limitaciones.
En primer lugar, pude haber factores de riesgo de esquizofrenia no medidos.
Por ejemplo, no se pudo determinar el equilibrio del estado de hipertensión (incluidos los valores de presión arterial) entre los dos grupos debido a la naturaleza de los datos de las reclamaciones.
Una historia familiar de esquizofrenia y una historia social, como la inmigración, están relacionadas con el desarrollo de esta psicosis.
Además, las variables económicas (como el nivel de ingresos) también pueden estar asociadas con el desarrollo de la esquizofrenia, pero no se utilizaron en este estudio.
Sin embargo, se utilizaron métodos de PS a gran escala que pueden ayudar a reducir el impacto de los factores de confusión medidos y equilibrar la distribución de estas variables entre los grupos.
Sin embargo, dada la confusión no controlada por el método de puntuación de propensión, se necesitan más estudios que incluyan factores sociales y familiares.
En segundo lugar, el número de pacientes varía según las bases de datos.
Aunque se utilizaron datos de 50 millones de personas en Corea, sólo aproximadamente 22,927 pacientes usaron inhibidores de la ECA, mientras que los datos de los Estados Unidos superaron los 5 millones de pacientes que usaron inhibidores de la ECA.
Estas discrepancias en el tamaño de las muestras podrían afectar la generalización de los hallazgos.
Sin embargo, es importante señalar que esta heterogeneidad en la práctica clínica también puede verse como una fortaleza del estudio.
Al utilizar datos con diversos patrones de prescripción, es posible generar evidencia más confiable y generalizable que refleje mejor escenarios clínicos del mundo real.
Además, el uso de bases de datos multinacionales y estudios con múltiples bases de datos de diferentes tamaños han demostrado resultados factibles y consistentes.
En tercer lugar, el sistema de diagnóstico de la esquizofrenia tiene limitaciones.
Revisiones anteriores han mostrado variabilidad en el diagnóstico de esquizofrenia, lo que puede deberse a la complejidad y heterogeneidad de la esquizofrenia.
Estos problemas de diagnóstico aparecen no sólo en la esquizofrenia sino también en otras enfermedades psiquiátricas como la depresión y el trastorno bipolar.
Para mayor rigor del diagnóstico, se agregaron prescripciones de antipsicóticos y procedimientos psiquiátricos.
Por último, aún se necesitan análisis más completos para generalizar estos hallazgos.
Este estudio solo incluyó inhibidores de RAS y diuréticos tiazídicos entre los principales fármacos antihipertensivos, y se podrían considerar análisis adicionales como los bloqueadores de los canales de calcio.
También excluyó a los pacientes que toman dos o más medicamentos, que se prescriben a más de la mitad de todos los pacientes con hipertensión, y se necesita más investigación sobre los pacientes que reciben este tipo de terapias combinadas.
En conclusión, no hubo diferencias explícitas en el riesgo de esquizofrenia entre los inhibidores de la ECA, los BRA y los diuréticos tiazídicos en las dos grandes bases de datos de EE. UU. y Corea del Sur.
Estos resultados no son suficientes para justificar un cambio en las pautas de prescripción actuales en pacientes hipertensos debido al riesgo de esquizofrenia.
Teniendo en cuenta los factores de confusión no medidos, se necesitan más investigaciones para aclarar la asociación entre la esquizofrenia y los fármacos antihipertensivos.
* Lee DY, Kim C, Kim J, Yun J, Lee Y, Chui CSL, Son SJ, Park RW, You SC. Comparative estimation of the effects of antihypertensive medications on schizophrenia occurrence: a multinational observational cohort study. BMC Psychiatry. 2024 Feb 16;24(1):128. doi: 10.1186/s12888-024-05578-6. PMID: 38365637; PMCID: PMC10870661.
