Tratamiento de la miocardiopatía amiloide por transtiretina
Autores alemanes abordaron el tema de las opciones actuales, el futuro y los desafíos del tratamiento de la miocardiopatía amiloide por transtiretina y publicaron sus resultados y conclusiones en la edición de 12 de abril de 2022 del Journal of Clinical Medicine*, artículo que será comentado por la NOTICIA DEL DÍA
La amiloidosis es una enfermedad rara en la que las fibrillas de amiloide se pliegan incorrectamente y se agregan en oligómeros tóxicos que se acumulan extracelularmente en el tejido.
Puede afectar diferentes órganos, más comúnmente el corazón, los riñones, el hígado, el bazo, los nervios periféricos y el tracto gastrointestinaL.
Existen diferentes tipos de amiloidosis según la naturaleza de la proteína mal plegada.
La amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina (AL) y la amiloidosis de transtiretina (ATTR) son los dos tipos principales de amiloidosis que afectan al corazón.
La primera resulta de la producción anormal de células plasmáticas de fragmentos de cadenas ligeras monoclonales que se pliegan incorrectamente y causan toxicidad miocárdica.
La segunda resulta de la disociación y mal plegamiento de la transtiretina (TTR), la proteína que transporta la tiroxina (T4) y la proteína fijadora de retinol (RBP) en el suero y el líquido cefalorraquídeo.
Ambas formas juntas representan casi el 95% de todos los casos de amiloidosis cardíaca.
La TTR es producida principalmente por el hígado (90%) y circula como un homotetrámero. El plexo coroideo y el epitelio retiniano producen el 10% restante.
La desestabilización del tetrámero da como resultado la disociación y agregación de las fibrillas de amiloide, que luego se acumulan en el espacio intersticial de varios órganos, provocando una pérdida progresiva de la función.
La miocardiopatía amiloide por transtiretina (ATTR-CM, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara y progresivamente debilitante que ocurre cuando la TTR se acumula en el miocardio junto con los sistemas nerviosos periférico y autónomo.
La ATTR-CM a menudo se presenta con insuficiencia cardíaca progresiva con síntomas en el lado derecho e izquierdo, complicada con arritmias, más comúnmente fibrilación auricular, debido a anomalías en la conducción.
Sin embargo, los síntomas cardíacos a menudo son precedidos por manifestaciones musculoesqueléticas (p. ej., síndrome del túnel carpiano).
Hay dos formas de ATTR-CM, hereditaria y de tipo natural.
La ATTR-CM hereditario (ATTRv) se caracteriza por una sustitución de un solo aminoácido causada por una mutación puntual en el gen TTR, ubicado en el brazo largo del cromosoma 18.
La mutación más común en ATTRv-CM es V122I, presente en afroamericanos con una prevalencia del 3,4%.
La prevalencia de la mutación V122I en descendientes no afroamericanos es baja o posiblemente subestimada.
La ATTR-CM de tipo natural (ATTRwt), anteriormente denominada amiloidosis cardíaca senil (SSA), es una forma no familiar de la enfermedad que se presenta predominantemente en pacientes varones de edad avanzada.
Ambas formas de ATTR-CM están asociadas con tasas de supervivencia deterioradas. La mediana de supervivencia de ATTR-CM no tratada es de 2,5 años para ATTRv V122I y de 3,6 años para ATTRwt.
La ATTR-CM generalmente se diagnostica erróneamente, particularmente al comienzo de su curso debido a síntomas inespecíficos y compromiso multisistémico.
Últimamente, ATTR-CM se reconoce cada vez más en la práctica clínica como resultado de una mayor conciencia de la enfermedad y mejores técnicas de diagnóstico.
Los índices de strain medidos por ecocardiografía, las modalidades avanzadas de imágenes por resonancia magnética, incluido el mapeo T1 y la evaluación del volumen extracelular, así como la gammagrafía ósea, proporcionan las herramientas necesarias para el diagnóstico no invasivo de ATTR-CM.
Además, las pruebas genéticas son fundamentales para confirmar el diagnóstico de ATTRv.
Se podría llegar a un diagnóstico definitivo con las herramientas no invasivas antes mencionadas, aunque se recomienda la evaluación mediante biopsia endomiocárdica (BEM) en los casos en los que no se pueda descartar la amiloidosis AL mediante análisis de suero.
Sin embargo, la diferenciación histológica entre ATTR y amiloidosis AL no puede basarse únicamente en la tinción con rojo Congo.
Existe una necesidad médica apremiante de desarrollar terapias para ATTR-CM, ya que es una enfermedad incapacitante que eventualmente es fatal si no se trata.
Durante muchas décadas, el tratamiento de ATTRv-CM consistió en trasplante de hígado para eliminar la fuente de TTR mal plegada o trasplante combinado de hígado/corazón, además de tratamientos sintomáticos o solo trasplante de corazón en ATTRwt-CM avanzado.
Tras los resultados positivos del estudio ATTR-AC, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han concedido la autorización de comercialización de las cápsulas de 61 mg de tafamidis para ATTRv y ATTRwt-CM.
Sin embargo, hasta el momento, ningún tratamiento puede revertir la enfermedad. Esta revisión analizó las terapias actuales y futuras para ATTR-CM y los obstáculos que enfrenta su desarrollo clínico.
El manejo de las complicaciones cardíacas con medicamentos estándar para la insuficiencia cardíaca es difícil debido al desafío de mantener un equilibrio entre la alta presión de llenado asociada con el volumen ventricular restringido y el bajo gasto cardíaco.
Hasta la fecha, tafamidis es el único agente aprobado para el tratamiento de ATTR-CM. Además, varios agentes, incluidos el té verde, la tolcapone y el diflunisal, se usan de forma no autorizada en pacientes con ATTR-CM.
Las nuevas terapias que utilizan la interferencia de ARN también ofrecen una promesa clínica. Patisiran e inotersén están actualmente aprobados para la polineuropatía ATTR de origen hereditario y están bajo investigación para la ATTR-CM.
Los anticuerpos monoclonales en las primeras fases de desarrollo brindan esperanza para la eliminación del depósito de amiloide.
A pesar de varios candidatos a fármacos de desarrollo clínico, la pequeña población de pacientes ATTR-CM plantea varios desafíos.
Esta revisión describió las terapias actuales y futuras para ATTR-CM y arrojó luz sobre los obstáculos de desarrollo clínico que enfrentan.
ATTR-CM es una enfermedad huérfana caracterizada por una pequeña población de pacientes. El desarrollo clínico de terapias para ATTR-CM enfrenta varios desafíos.
Tafamidis (20 mg), patisiran e inotersen están aprobados por la EMA (Patisiran e Inotersen también por la FDA) para la polineuropatía ATTR.
Actualmente, solo tafamidis (61 mg) está aprobado para ATTRv/wt-CM en todo el mundo y las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología lo recomiendan como indicación de clase 1b en pacientes con ATTR-CM con clase funcional I-II de la NYHA.
Hasta el momento no se ha realizado ninguna comparación cara a cara entre ninguno de ellos.
Los tres agentes tienen un precio muy alto que supera ampliamente los 10 000 € al mes. Por ejemplo en Argentina en el caso de tafamidis 61 mg el precio de 30 cápsulas supera 1.800.000 pesos, que equivalen a más de 500 dólares diarios
Esto se puede atribuir al alto costo de investigación y desarrollo, la tecnología avanzada involucrada en la fabricación y, lo que es más importante, el pequeño tamaño del mercado.
Para generar ingresos suficientes, los tratamientos designados como huérfanos tienen un precio elevado.
La EMA ofrece 10 años de exclusividad en el mercado como incentivo para desarrollar productos designados como huérfanos.
La EMA otorgó a Tafamidis la exclusividad del mercado huérfano en base a la designación EU/3/06/401.
El precio inicial de tafamidis superó con creces los umbrales convencionales de rentabilidad en EE. UU..
Sin embargo, se esperan algunas reducciones de precios después de la exclusividad del mercado huérfano y la introducción de otros estabilizadores.
La segunda ola de reducción de precios con medicamentos genéricos no se espera antes de 2026.
Los ensayos clínicos en enfermedades huérfanas como ATTR-CM son desafiantes, la pequeña población objetivo da como resultado un poder limitado para detectar la diferencia y una mayor variabilidad de resultados.
En parte, los tratamientos desarrollados se dirigen al hígado, siendo la principal fuente de TTR.
Sin embargo, alrededor del 5 al 10% de la TTR se produce en el plexo coroideo y la retina.
Un fármaco debe poder cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) para atacar más formas neurológicas como la ATTR leptomeníngea.
De los tres medicamentos aprobados, solo tafamidis puede cruzar la BBB. Sin embargo, no más del 1,5 % del fármaco que circula en plasma llega al líquido cefalorraquídeo, que es un objetivo de investigación adicional.
Dichos pacientes pueden beneficiarse del uso no indicado en el prospecto de tolcapone. Sin embargo, el uso de tolcapone está limitado por su hepatotoxicidad y su corta vida media.
En algunos casos se ha logrado mejorar las propiedades cinéticas de las moléculas de fármacos para reducir la dosis y/o la frecuencia de dosificación.
La formulación de tafamidis de ácido libre de 61 mg permite un menor consumo de comprimidos en comparación con la meglumina de tafamidis convencional (4 × 20 mg).
Los esfuerzos para aumentar la estabilidad de los siRNA y ASO actualmente aprobados permitirían la eliminación de TTR a largo plazo y una dosificación menos frecuente.
Los anticuerpos monoclonales de conformación específica son muy prometedores y permitirían la eliminación de los depósitos de amiloide sin afectar la TTR fisiológica.
Los estudios en curso determinarán si los pacientes con ATTR-CM pueden beneficiarse de los tratamientos dirigidos a la polineuropatía ATTR hereditaria.
Los autores sugieren que los estudios futuros sobre polineuropatía ATTR deberían incluir más criterios de inclusión y puntos finales relacionados con enfermedades cardiovasculares.
Los estudios comparativos directos entre diferentes tratamientos dirigidos a la TTR se han visto obstaculizados por el tamaño de la muestra, los diferentes criterios de valoración clínicos, los costes y otras razones.
Los estudios posteriores a la comercialización serían beneficiosos para comparar la efectividad de los diferentes agentes en el mundo real y determinar su superioridad entre sí teniendo en cuenta el costo.
En conclusión, tafamidis es el tratamiento estándar actual para ATTR-CM con NYHA I-II.
Patisiran e inotersén se utilizan actualmente para la polineuropatía ATTR hereditaria y están en vías de ser aprobados para ATTR-CM.
Los pacientes con contraindicaciones para tafamidis o que no tienen cobertura de seguro pueden beneficiarse del té verde o del uso no autorizado de diflunisal o tolcapone.
Respecto del te verde (polifenol Epigalocatequina-galato, EGCG), se encuentra entre los muchos compuestos naturales que han sido evaluados por su capacidad para prevenir o retrasar el proceso amiloidogénico, por poseer una molécula polifenólica abundante y potente que tiene una amplia actividad biológica. El té verde tiene un 30% de polifenoles en peso, entre los que se incluyen grandes cantidades de catequina
Existe evidencia de la capacidad de EGCG para inhibir la agregación de las proteínas α-sinucleína, amiloide-β y huntingtina, asociadas respectivamente con la EP (Enfermedad de Parkinson), la EA (Enfermedad de Alzheimer) y la EH (Enfermedad de Huntington).
Previene la fibrilogénesis (in vitro e in vivo), reduce la citotoxicidad del amiloide y remodela las fibrillas para formar especies amorfas no tóxicas que carecen de propagación.
Aunque es un antioxidante, el EGCG en estado oxidado puede promover la remodelación de las fibrillas mediante la formación de bases de Schiff y el entrecruzamiento de las fibrillas.
Además, se sintetizaron micropartículas para la administración de fármacos a partir de EGCG oxidado y se cargaron con una segunda molécula anti-amiloidogénica, obteniendo un efecto terapéutico sinérgico.
* Tschöpe C, Elsanhoury A. Treatment of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: The Current Options, the Future, and the Challenges. J Clin Med. 2022 Apr 12;11(8):2148. doi: 10.3390/jcm11082148. PMID: 35456241; PMCID: PMC9031576.
