Tratamiento personalizado de la Insuficiencia cardíaca cardiometabólica con fracción de eyección preservada
En la edición del 3 de julio de 2025 del Cardiovascular Diabetology, investigadores suizos publicaron un artículo de revisión que abordó el tema de la terapéutica orientada al paciente en aquéllos con insuficiencia cardíaca con Fey preservada (HFpEF) de índole cardiometabólica*.
Este será el tema que se comentará hoy en la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores parten de considerar que la HFpEF es un síndrome clínico caracterizado por disnea a niveles de actividad bajos-normales, alteración de la relajación ventricular izquierda, presiones de llenado ventricular izquierda elevadas, retención de líquidos y sodio, así como anormalidades en la función sistólica, incluyendo alteración de la tensión longitudinal y retraso en el desenrollado miocárdico.
Descrita como la “mayor necesidad insatisfecha en medicina cardiovascular”, la HFpEF ha llegado a representar más de la mitad de todos los nuevos diagnósticos de IC y se asocia con un mal pronóstico a 5 años (tasa de mortalidad del 40%) a pesar del tratamiento médico óptimo.
Si bien la prevalencia de insuficiencia cardíaca varía a nivel mundial, la HFpEF se ha vuelto cada vez más prominente, particularmente en contraste con las tasas estables o en descenso de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF).
Pero, ¿qué ha llevado a la HFpEF al primer plano de las preocupaciones de salud pública?
El aumento global de enfermedades cardiometabólicas, impulsado por los estilos de vida modernos y la creciente prevalencia de comorbilidades metabólicas, representa un factor importante implicado en la creciente incidencia de HFpEF.
Aunque la HFpEF puede incluir una variedad de subfenotipos, el asociado con alteraciones cardiometabólicas está asumiendo proporciones epidémicas, ya que es paralelo a la epidemiología de la obesidad y la prediabetes.
La diabetes y la obesidad han alcanzado proporciones epidémicas, con un aumento del 46% en el número de personas afectadas por diabetes estimado para 2045.
Aproximadamente 650 millones de personas, que es alrededor del 13% de la población mundial, viven con obesidad.
Para el año 2045, se espera que el número de personas con diabetes aumente en un 46%, lo que ha suscitado serias preocupaciones entre los científicos.
Múltiples estudios han demostrado una asociación entre la obesidad y la insuficiencia cardíaca (IC), con una relación «lineal» observada entre el índice de masa corporal (IMC) y la incidencia de IC en personas con un IMC en el rango de sobrepeso o superior.
Sin embargo, la linealidad de esta relación puede simplificar en exceso la compleja interacción de la distribución de la grasa, la salud metabólica y las comorbilidades cardiorrenales.
La evidencia emergente indica que los pacientes obesos desarrollan un fenotipo específico de insuficiencia cardíaca, conocido como HFpEF cardiometabólica, en el que la reducción del peso corporal mediante restricción dietética o GLP1-RA (es decir, semaglutida) ha demostrado ser prometedora.
El ensayo STEP HFpEF mostró que los pacientes experimentaron pérdida de peso, reducción de los síntomas y mejor función del ejercicio debido a la administración subcutánea de semaglutida una vez por semana en comparación con placebo.
El ensayo SUMMIT demostró un menor riesgo de un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, junto con un mejor estado de salud.
Si bien los hallazgos son alentadores, la mayoría de los ensayos son de corta duración y se centran en criterios de valoración sustitutos.
CmHFpEF (cardiometabolic heart failure with preserved ejection fraction) se refiere a un fenotipo distinto de HFpEF que está estrechamente vinculado a la obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 e inflamación sistémica.
Este fenotipo se caracteriza por una alta carga de comorbilidades cardiometabólicas, a menudo caracterizadas por adiposidad visceral, flexibilidad metabólica deteriorada e inflamación crónica de bajo grado, todo lo cual contribuye a la remodelación y disfunción miocárdica.
Los datos epidemiológicos muestran que cmHFpEF es el fenotipo de HFpEF más prevalente y se espera que su incidencia aumente exponencialmente en las próximas décadas.
Más del 80% de los pacientes con HFpEF tienen sobrepeso u obesidad, y en ensayos recientes de HFpEF el IMC promedio de los pacientes incluidos superó los 36 kg/m 2.
Lo más importante es que la cmHFpEF representa una de las principales causas de mortalidad en pacientes obesos.
A pesar del intenso interés de la investigación en la HFpEF, las opciones de tratamiento basadas en la evidencia siguen siendo limitadas.
Los ensayos aleatorizados dirigidos al sistema nervioso simpático y neurohormonal utilizando inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA II) y betabloqueantes, que proporcionan claros beneficios en la HFrEF, no han logrado cumplir con su resultado primario de eficacia en la HFpEF.
Un avance reciente han sido los ensayos con resultados positivos que utilizan inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y, más recientemente, agonistas del receptor de GLP1 (AR-GLP1).
Con base en los resultados de ensayos de referencia recientes que incluyen EMPEROR-Preserved, DELIVER, STEP-HFpEF y SUMMIT, los iSGLT2 y el AR-GLP1 son ahora terapias recomendadas por las guías para el tratamiento de la HFpEF.
Los ensayos PARAMOUNT y PARALLAX-HF muestran que sacubitrilo/valsartán reduce los niveles de péptidos natriuréticos pero tiene un impacto limitado en otros resultados en pacientes con HFpEF.
En el ensayo TOPCAT, el tratamiento con espironolactona no mejoró los resultados CV en HFpEF, mientras que aumentó el riesgo de hipercalemia y renal.
Sin embargo, análisis posteriores de este ensayo mostraron promesas de este fármaco en subgrupos específicos de HFpEF, proporcionando así indicios sobre el beneficio potencial del antagonismo de la aldosterona en HFpEF.
Más recientemente, el ensayo FINEARTS-HF demostró la efectividad de finerenona en la reducción del criterio de valoración compuesto de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y muerte frente a placebo.
A pesar de los beneficios de estos fármacos en los resultados relacionados con HFpEF, el impacto general en la mortalidad sigue siendo modesto, dejando así a los pacientes con HFpEF expuestos a un riesgo residual sustancial.
Se proyecta que la HFpEF se convertirá en la forma predominante de IC durante las próximas décadas, por lo que un tratamiento basado en evidencia con iSGLT2 o agonista-receptor de GLP1 sigue siendo insuficiente.
Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que sustentan el fenotipo cmHFpEF podría sentar las bases para nuevos enfoques terapéuticos en este contexto.
En esta revisión, los autores presentaron una visión general de los mecanismos moleculares más importantes implicados en la patogénesis de la IC-FEp.
También analizaron nuevos estudios de intervención que modulan las vías relevantes que subyacen al daño lipotóxico y la inflamación en el miocardio con IC-FEp.
Con relación a las alteraciones metabólicas asociadas a la ICFEp, los autores destacaron que
la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) no solo deterioran la función sistólica del ventrículo izquierdo, sino que también desencadenan alteraciones metabólicas que contribuyen al aumento de la inflamación, la fibrosis tisular y la rigidez aumentada de las células del músculo cardíaco, características clave observadas en la IC.
En particular, las alteraciones cardiometabólicas están más fuertemente asociadas con el desarrollo de HFpEF que con HFrEF.
Un estado inflamatorio sistémico de bajo grado combinado con un trastorno metabólico y descrito como «metainflamación», se observa comúnmente en condiciones de sobrenutrición crónica y obesidad y establece una comunicación cruzada bidireccional entre las vías inflamatorias y los procesos metabólicos alterados.
En este sentido, el tejido adiposo desempeña un papel importante y se reconoce cada vez más como un órgano dinámico que participa en la regulación de las respuestas metabólicas, endocrinas e inmunitarias, que en última instancia perjudican al corazón al fomentar la lesión lipotóxica, la hipertrofia y la remodelación cardíaca.
Varios órganos contribuyen a la homeostasis metabólica y la inflamación, incluidos el hígado, el músculo esquelético y el riñón.
Estos tejidos coordinan la detección de nutrientes, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, así como las respuestas inmunitarias, todos los cuales se ven frecuentemente alterados en la enfermedad cardiometabólica.
Entre ellos, el tejido adiposo ha ganado prominencia como un impulsor clave de la metainflamación, un aspecto particularmente relevante en el contexto de la fisiopatología de la HFpEF.
En la enfermedad cardiometabólica, y más específicamente en los fenotipos cardiometabólicos de etapa terminal como la HFpEF, los defectos en la flexibilidad metabólica se asocian con la expansión de los adipocitos, la señalización defectuosa de la insulina y la inflamación metabólica.
Dado el papel central del tejido adiposo en la regulación de la metainflamación, es fundamental comprender la función de los diferentes compartimentos del tejido adiposo (incluida la grasa epicárdica y pericárdica) y su vínculo con la remodelación cardíaca y el desarrollo de HFpEF.
Durante el ayuno, el tejido adiposo actúa como un reservorio de energía para los ácidos grasos.
Sin embargo, en condiciones de estrés metabólico y obesidad, el tejido adiposo libera citocinas y quimiocinas proinflamatorias con el subsiguiente reclutamiento de células inmunes e inflamación tisular.
En pacientes cardiometabólicos, las células inmunes como los monocitos, macrófagos, células B y células T, son la segunda población más grande en el corazón después de los adipocitos, lo que sugiere una activación significativa de la respuesta inmune
La expansión de los depósitos de grasa que rodean el corazón, concretamente el tejido adiposo visceral (TAV) y epicárdico (TAE), se observa comúnmente en individuos con trastornos cardiometabólicos, como la obesidad y la diabetes tipo 2.
El tejido adiposo epicárdico (TAE) desempeña un papel protector en el corazón en condiciones fisiológicas.
En este estado, el TAE actúa como fuente de energía para el miocardio, en particular durante períodos de mayor demanda cardíaca, como el ejercicio o el ayuno.
Específicamente, el TAE proporciona un suministro sustancial de ácidos grasos libres, que son cruciales para el metabolismo energético del corazón.
Además, el TAE secreta varias adipocinas antiinflamatorias, que son proteínas de señalización liberadas específicamente por el tejido adiposo, como la adiponectina y la omentina, que mantienen la homeostasis tisular y la flexibilidad metabólica.
Sin embargo, a medida que se acumula el estrés cardiometabólico, el TAE sufre una expansión volumétrica y cambios fenotípicos, caracterizados por una mayor secreción de citocinas proinflamatorias y una infiltración de células inmunes.
Esta transformación contribuye a la inflamación miocárdica, fibrosis y disfunción diastólica.
Se informó que el TAE de pacientes con HFpEF cardiometabólica secreta varias adipocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-1 beta (IL-1β), el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), la resistina, S100A9 y muchas otras.
Más allá de sus efectos metabólicos, el TAE y la grasa paracardial pueden restringir mecánicamente el corazón, reduciendo la distensibilidad miocárdica y deteriorando la función sistólica y diastólica, especialmente en pacientes obesos, donde una restricción pericárdica aumentada puede elevar las presiones de llenado y reducir la distensibilidad.
De relevancia clínica, la acumulación de TAE se ha asociado sistemáticamente con hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica y dilatación de las aurículas, que se consideran características típicas de la ICFEp.
Además, el TAE se ha relacionado con mayores presiones de llenado cardíaco e intolerancia al ejercicio en la ICFEp.
En consonancia con estas observaciones, estudios longitudinales han demostrado que un TAE más alto al inicio se asocia con una ICFEp de nueva aparición, así como con un peor pronóstico en aquellos con ICFEp establecida, independientemente de la obesidad general y de comorbilidades importantes.
En 188 pacientes con ICFEp, Pugliese et al. se demostró que la acumulación de TAE está asociada con un peor perfil hemodinámico y metabólico y es un predictor independiente de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y mortalidad.
Aunque estos datos respaldan claramente una asociación entre la expansión del TAE, las características relacionadas con la ICFEp y los resultados adversos, aún queda por demostrar el papel causal del TAE en la fisiopatología de la ICFEp.
No se puede descartar la causalidad inversa ni la presencia de factores de confusión, como la inflamación sistémica o la coexistencia de enfermedades.
Los estudios en modelos preclínicos contribuirán a completar esta brecha de conocimiento mediante la investigación del papel directo de depósitos de grasa específicos en la función cardíaca y el desarrollo de las características distintivas de la ICFEp.
Cada vez hay más pruebas que indican que la HFpEF es un síndrome multisistémico en el que las señales inflamatorias y la liberación de ácidos grasos libres de otros órganos contribuyen a descarrilar el metabolismo y la función cardíaca al afectar la flexibilidad metabólica de los cardiomiocitos.
La acumulación de ácidos grasos libres representa una condición de sobrecarga de combustible para los cardiomiocitos, con la consiguiente disfunción mitocondrial y alteración de la energía miocárdica.
De hecho, en la HFpEF, el corazón pierde su capacidad de ajustar eficazmente la utilización del sustrato en respuesta a las variaciones del estado nutricional, la disponibilidad del sustrato energético y la carga hemodinámica, lo que resulta en una producción ineficiente de ATP y los consiguientes efectos adversos sobre la función y la estructura cardíacas.
Por ejemplo, un estudio demostró que la producción de factores relacionados con los adipocitos conduce a la inhibición de la contracción de los cardiomiocitos al reducir los depósitos transitorios de calcio intracelular.
Dicha remodelación metabólica desadaptativa del miocardio con HFpEF promueve la acumulación de intermediarios metabólicos tóxicos que, en última instancia, conducen a la apoptosis de los cardiomiocitos y la fibrosis cardíaca.
Estas alteraciones metabólicas alteran la energía miocárdica y deterioran la reserva contráctil, lo que contribuye al endurecimiento ventricular y la disfunción diastólica.
La mitofagia defectuosa y el recambio mitocondrial deteriorado exacerban el estrés oxidativo, que activa vías proinflamatorias como la señalización del inflamasoma NF-kB y NLRP3, impulsando aún más la fibrosis y la rigidez miocárdica.
La activación de esta cascada inflamatoria conduce a la secreción de marcadores proinflamatorios, como TNF- α, IL6, IL-1β, que perpetúan la fibrosis y la rigidez miocárdica.
Las características fisiopatológicas se han investigado más a fondo a través de imágenes metabólicas avanzadas.
Un estudio fundamental, que utilizó un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con HFpEF reveló una reserva energética y mecánica miocárdica deteriorada, junto con un acoplamiento reducido entre el flujo sanguíneo y el consumo de oxígeno durante el estrés.
Estos hallazgos resaltan la ineficiencia energética como un contribuyente central a la HFpEF y subrayan el valor de las imágenes no invasivas para capturar alteraciones metabólicas específicas de los humanos más allá de lo que los modelos animales pueden ofrecer.
Queda por determinar si las alteraciones de la flexibilidad metabólica están involucradas casualmente o simplemente reflejan las consecuencias posteriores de otros cambios fisiopatológicos.
Monitorear los cambios en la utilización de sustratos y la sobrecarga de combustible podría representar una estrategia atractiva para predecir el deterioro metabólico y el agotamiento de los cardiomiocitos.
En este sentido, un estudio reciente halló que concentraciones más altas de metabolitos derivados de lípidos y aminoácidos, en particular aquellos asociados con daño mitocondrial (p. ej., butirilcarnitina y N-formilmetionina), podrían servir como biomarcadores tempranos de disfunción diastólica ventricular izquierda preclínica.
En la HFpEF, una confluencia de vías metabólicas e inmunitarias culmina en un estado de inflamación y disfunción cardíaca persistente.
La resistencia a la insulina es un mecanismo central en la HFpEF, que impide la captación de glucosa por las células cardíacas e interrumpe las señales antiinflamatorias.
Esto conduce a la activación incontrolada de NF-κB a través de TLR4 en las células inmunitarias, promoviendo así la transcripción de genes inflamatorios dependientes de NF-kB, incluidos TNF-α, IL-6 e IL-1β, que son fundamentales para propagar la inflamación sistémica e impulsar la lesión miocárdica.
El tejido adiposo, especialmente cuando es disfuncional en el contexto de la obesidad, se convierte en un jugador activo en esta respuesta inflamatoria.
Este tejido disfuncional cambia su perfil secretor: disminuye la liberación de adiponectina, una adipocina protectora, mientras que aumenta los niveles de leptina y resistina.
Estos cambios influyen en la reabsorción renal de sodio, contribuyen a la sobrecarga de volumen y fomentan el desarrollo de fibrosis cardíaca, lo que en última instancia produce una remodelación adversa y una relajación deteriorada del VI.
En condiciones de estrés metabólico y sobrecarga de combustible, las mitocondrias generan altas cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS), que contribuyen a amplificar la respuesta inflamatoria.
Las ROS estimulan el inflamasoma NLRP3, un complejo multiproteico que desempeña un papel clave en la respuesta del sistema inmunitario al estrés.
La activación del inflamasoma NLRP3 es un paso crucial en la maduración y liberación de citocinas proinflamatorias, como IL-1β.
Específicamente, ayuda en la conversión del precursor inactivo pro-IL-1β a su forma activa promotora de inflamación.
En HFpEF, este estado inflamatorio sostenido está estrechamente vinculado a la remodelación fibrótica, ya que citocinas como IL-1β y TNF-α estimulan la señalización de TGF-β1–SMAD y activan NF-κB, impulsando la deposición de la matriz extracelular y los cambios cardíacos estructurales.
Este círculo vicioso de inflamación y fibrosis contribuye en última instancia a la lesión de los cardiomiocitos, la disfunción microvascular y la progresión de la ICFEp, como se ha demostrado en estudios preclínicos.
En la HFpEF cardiometabólica, la dinámica de las células inmunitarias también se altera fundamentalmente, con una mayor infiltración de monocitos que se diferencian en macrófagos M1 proinflamatorios y células T efectoras dentro de los tejidos cardíaco y adiposo, secretando mediadores inflamatorios adicionales como IFN-γ y perpetuando un círculo vicioso de inflamación y fibrosis.
Estas células inmunitarias, una vez activadas, no solo afectan los entornos tisulares locales sino que también ejercen efectos sistémicos, contribuyendo a la inflamación crónica de bajo grado que caracteriza a la HFpEF.
Además, la expansión del tejido adiposo conduce a la hipoxia local, que a su vez activa el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1α), impulsando la expresión de factores angiogénicos como el VEGF (por sus siglas en inglés de vascular endothelial growth factor, -factor de crecimiento endotelial vascular-).
Sin embargo, la respuesta angiogénica suele ser insuficiente, lo que resulta en hipoxia crónica y perpetúa un estado de inflamación y fibrosis posterior.
El intrincado vínculo entre la resistencia a la insulina, la desregulación de las adipocinas, el estrés oxidativo y la infiltración de células inmunitarias contribuye a las características fisiopatológicas distintivas de la HFpEF, es decir, el aumento de la rigidez miocárdica y la relajación diastólica alterada, lo que finalmente conduce a mayores presiones de llenado y congestión venosa en la HFpEF.
La evidencia sugiere que la desregulación de las adipocinas, como los niveles elevados de leptina, contribuye directamente al desarrollo de la disfunción diastólica.
Además, los neutrófilos contribuyen al estrés oxidativo y la liberación de citocinas, particularmente IL-6 y mieloperoxidasa (MPO), lo que perpetúa aún más la inflamación y la disfunción miocárdica.
Aunque varios estudios han implicado la inflamación crónica de bajo grado como un mecanismo central en la HFpEF, el papel causal de la inflamación en la HFpEF aún no se ha dilucidado por completo.
Una comprensión profunda del panorama inmunometabólico en la ICFEp subraya el potencial de intervenciones dirigidas a modular estas vías clave para aminorar la progresión de la enfermedad y mejorar los resultados de los pacientes.
Los estudios funcionales en modelos preclínicos de ICFEp son importantes para definir la causalidad.
Sin dicha validación, se debe tener cautela al interpretar estos hallazgos como causales.
Asimismo, la disfunción endotelial (DE) se encuentra en la encrucijada de las enfermedades cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis, los síndromes coronarios agudos y el accidente cerebrovascular, y es impulsada principalmente por la inflamación y el estrés oxidativo.
Estos factores no solo dañan independientemente el sistema vascular, sino que también amplifican la lesión vascular inducida por factores de riesgo (es decir, obesidad, diabetes), precipitando así la función microvascular dentro del miocardio con el consiguiente deterioro de la relajación del VI, el desarrollo de hipertrofia cardíaca y HFpEF.
La HFpEF surge de una constelación de alteraciones relacionadas con el endotelio que incluyen inflamación, acumulación de ROS y degradación de óxido nítrico, angiogénesis defectuosa y vasodilatación microvascular reducida y reclutamiento capilar que afecta el suministro de oxígeno, así como la distribución de hormonas fundamentales como la insulina, la leptina y la grelina al miocardio.
A este respecto, la creciente evidencia sugiere que la administración deficiente de insulina tiene acciones perjudiciales en la función del músculo esquelético y miocárdico al promover la disfunción mitocondrial, reducir la eficiencia contráctil y deteriorar la cinética de relajación.
Sin embargo, los fármacos que potenciaron la señalización de insulina como las sulfonilureas, tiazolidinedionas e incretinas se asociaron generalmente con un riesgo aumentado de desarrollo de IC o empeoramiento de la IC preexistente, mientras que los fármacos antidiabéticos que contrarrestan la hiperglucemia a través de vías no insulínicas como la metformina y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (inhibidores de SGLT-2) disminuyeron el riesgo de desarrollo de IC.
Por lo tanto, la importancia clínica del reclutamiento capilar en el miocardio con ICFEp aún está por determinar.
Además del transporte de hormonas relevantes, la densidad capilar reducida compromete el flujo sanguíneo y la oxigenación miocárdica, creando así una condición de hipoxia crónica que fomenta la inflamación y la hipertrofia.
Este entorno proinflamatorio se caracteriza por niveles elevados de IL-6, TNF-α, sST-2, pentraxina-3 y cambios en el fenotipo molecular de adhesión endotelial con el aumento de la expresión de la proteína de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y la E-selectina, que en conjunto promueven la migración de monocitos.
Finalmente, la consiguiente acumulación local de ROS transforma el NO en peroxinitrito, reduciendo su biodisponibilidad.
Como consecuencia, la función de la guanilato ciclasa soluble (sGC) dependiente, y por lo tanto la activación de la proteína quinasa (PKG) inducida por cGMP, se reduce, lo que provoca un aumento de la tensión en reposo de los cardiomiocitos secundario a la hipofosforilación de la titina y la abolición de los efectos antihipertróficos y antifibróticos de la PKG
La ICFEp se caracteriza por disfunción endotelial y alteración de la señalización del óxido nítrico (NO), fibrosis y remodelación de la matriz extracelular (MEC), alteración de la autofagia, disfunción mitocondrial acompañada de aumento del estrés oxidativo y déficit energético, e inflamación crónica con aumento de la producción de citocinas.
Estos mecanismos interconectados contribuyen a la disfunción miocárdica y a la progresión de la ICFEp.
La inflamación microvascular también estimula la diferenciación de las células endoteliales (CE) hacia un fenotipo profibrótico a través de un proceso conocido como “transición endotelial-mesenquimal (EndoMT)”.
La EndoMT se reconoce cada vez más como un impulsor principal de la fibrosis miocárdica y se caracteriza por la pérdida de marcadores de CE y un cambio hacia un fenotipo mesenquimal o miofibroblástico con mayor expresión de la actina de músculo liso α (α-SMA).
Además, se observó que EndoMT actúa de manera paracrina e induce la apoptosis de los cardiomiocitos a través de la señalización de TGF-β1 y SMAD.
En respuesta al estrés hemodinámico, como se observa en la HFpEF cardiometabólica, EndoMT genera una cantidad sustancial de fibroblastos cardíacos que conducen a un aumento cuantitativo en el contenido total de colágeno, así como a una desproporción entre sus diversas isoformas, con una sobreexpresión de colágeno tipo I en relación con el tipo III, y un mayor grado de reticulación entre las moléculas de colágeno.
Sin embargo, se necesitan más estudios para establecer por completo su papel causal en la HFpEF humana.
Las EC (endothelial cell) también contribuyen a la fibrosis cardíaca al producir moléculas como CTGF y EDN1.
Se ha demostrado que la focalización de EDN1 previene las características de la miocardiopatía inducida por hiperglucemia en modelos experimentales de diabetes, incluyendo pérdida capilar, disminución de la expresión de CDH5, aumento de los niveles de TGFβ1 y fibrosis cardíaca.
Otro mecanismo que vincula la disfunción endotelial con la fibrosis miocárdica consiste en la liberación de exosomas ricos en TGF-β1 de las EC microvasculares cardíacas, con la subsiguiente activación de los fibroblastos cardíacos.
Las EC activadas también desempeñan un papel en la inflamación al expresar moléculas de adhesión (SELE, ICAM-1, VCAM-1) que facilitan el movimiento de leucocitos hacia los tejidos.
Además, producen citocinas como IL-6, que participan en la respuesta inicial a la lesión, y quimiocinas como CXCL8 y CCL2, que atraen células al sitio de la inflamación.
La regulación positiva del sistema inmunológico desencadena la liberación de citocinas inflamatorias, lo que no solo produce el desarrollo de placa y cambios morfológicos en las células del músculo liso, sino que también contribuye al estrés oxidativo.
Además, las EC presentan antígenos a través de moléculas HLA de clase II, lo que las implica en la respuesta inmunitaria y la inflamación en el contexto de HFpEF.
El entorno proinflamatorio inducido por las células inmunitarias puede provocar que las células musculares lisas (VSMC) pasen de un fenotipo contráctil a uno migratorio sintético, un fenómeno conocido como «modulación fenotípica».
Este cambio se acompaña de la regulación negativa de marcadores contráctiles, como SM22α, SM-MHC, α-SMA y calponina, y la regulación positiva de marcadores similares a células madre, como Sca-1/Ly6a, que está mediada por el factor de transcripción KLF4.
Si bien este cambio forma parte de la reparación vascular natural, su activación crónica es perjudicial.
Las VSMC sintéticas pierden su capacidad de contraerse y, en su lugar, proliferan, migran y contribuyen a la remodelación vascular
Si bien una combinación de células contráctiles y sintéticas es esencial para la salud vascular, un aumento de células migratorias se relaciona con la aterosclerosis.
Se ha demostrado que las alteraciones epigenéticas en las células musculares lisas vasculares (CMLV), incluyendo cambios en la cromatina y la desregulación de microARN, afectan a genes cruciales para el tono vascular y la plasticidad celular in vivo.
Estos cambios promueven la proliferación de las CMLV, causando inflamación y remodelación vascular, características clave de la disfunción microvascular inducida por la ICFEp.
Los autores también hicieron mención a la remodelación epigenética
La epigenética se refiere a los cambios en la expresión génica o el fenotipo celular que no implican alteraciones en la secuencia de ADN en sí, sino que están influenciados por factores ambientales, genéticos y de estilo de vida.
En el contexto de la HFpEF, las modificaciones epigenéticas, a saber, la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, desempeñan un papel importante en la patogénesis y la progresión de la enfermedad.
En la HFpEF, se han observado cambios en los patrones de metilación del ADN en genes involucrados en la inflamación, la fibrosis y la señalización celular.
Un estudio de metilación de ADN de todo el genoma orientado a la red de linfocitos T CD4 + circulantes de pacientes con HFpEF mostró posiciones metiladas diferencialmente (DMP) hipometiladas específicas de HFpEF asociadas con los genes FOXB1, ELMOD1 y DGKH, en donde el análisis de la curva ROC reveló que los niveles de expresión aumentados tuvieron un rendimiento diagnóstico razonable para predecir HFpEF (AUC ≥ 0,8, p < 0,05.
La metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y la desregulación de los microARN influyen en la patogénesis de la ICFEp.
Los cambios epigenéticos regulan genes clave implicados en la disfunción metabólica, la inflamación, la fibrosis y la disfunción endotelial, contribuyendo así a la hipertrofia cardíaca y la disfunción diastólica.
La remodelación epigenética desempeña un papel importante en la remodelación de la matriz extracelular y la disfunción diastólica.
Se informó una metilación reducida del ADN en el promotor de genes sobreexpresados con funciones críticas en la fibrosis cardíaca (es decir, AMOTL2, ARHGAP24 y PECAM1) en corazones humanos con insuficiencia cardíaca y se correlacionó con una función diastólica deteriorada.
Como se mencionó anteriormente, la transición endotelial a mesenquimal (EndMT) está emergiendo como un nuevo mecanismo que vincula la inflamación endotelial con la fibrosis miocárdica.
La metilación del ADN del promotor RASAL1 (una proteína activadora de Ras-GTPasa), un gen implicado en EndMT, se observó en modelos experimentales de ratones con fibrosis cardíaca, así como en muestras del ventrículo izquierdo de corazones humanos con insuficiencia cardíaca.
En fibroblastos cardíacos derivados de ratas, la activación de las metiltransferasas de ADN como DNMT3a se asoció con la regulación positiva de ERK1/2 y la regulación negativa de RASSF1a, genes involucrados en la respuesta fibrótica y la producción de colágeno.
También se encontró que la metilación del ADN modula la expresión de genes proinflamatorios (TNFα e IL-1β) que recientemente se vincularon con la HFpEF y un mayor riesgo de desarrollar esta afección.
La hipometilación del promotor de ET-1 en pacientes humanos también se describió como un mecanismo potencial que sustenta la disfunción microvascular en el corazón, contribuyendo así al deterioro diastólico y la isquemia miocárdica en el contexto de la HFpEF.
Se ha demostrado que varias modificaciones postraduccionales de histonas (PTM), que incluyen acetilación, metilación, ubiquitinación y sumoilación, regulan los programas transcripcionales subyacentes a las características de la HFpEF, a saber, fibrosis cardíaca, hipertrofia, inflamación y disfunción microvascular.
El estrés metabólico en pacientes con HFpEF reduce la disponibilidad del cofactor de la sirtuina, nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), lo que conduce a una actividad deteriorada de varias histonas desacetilasas, como Sirt1, Sirt3 y Sirt6, y alteraciones posteriores de la accesibilidad de la cromatina y la expresión de genes involucrados en la remodelación cardíaca.
La reactivación farmacológica de Sirt1 in vivo previno la fibrosis cardíaca inducida por isoproterenol al regular la vía TGF-β/Smad2/3 y se encontró que mitiga la apoptosis de los cardiomiocitos y el estrés del retículo endoplasmático.
Además, el uso de un Sirt1 recombinante fue capaz de rescatar características de la miocardiopatía metabólica y alteraciones lipidómicas en un modelo murino de diabetes tipo 2.
Estudios recientes en modelos murinos de obesidad han demostrado que la desregulación de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH2) inicia un ciclo de retroalimentación epigenética SUV39H-SIRT1, descarrilando así los programas genéticos implicados en el metabolismo miocárdico.
En un modelo murino de HFpEF cardiometabólica, la inmunoprecipitación de la cromatina acoplada con la secuenciación de ARN reveló la histona metiltransferasa SETD2 como una marca de cromatina fundamental que regula las vías lipotóxicas en el miocardio HFpEF.
SETD2 se reguló positivamente en corazones de ratón cmHFpEF y su marca de cromatina H3k36me3 se enriqueció en el promotor del gen del factor de transcripción de unión al elemento regulador de esterol 1 (SREBP1).
La activación de SETD2 en pacientes con ICFEp cm provocó una sobreexpresión de SREBP1, acumulación de triglicéridos y daño lipotóxico.
Cabe destacar que la deleción específica de SETD2 en cardiomiocitos en ratones previno la hipertrofia, la disfunción diastólica y la congestión pulmonar asociadas a la ICFEp, a la vez que mejoró la tolerancia al ejercicio.
Cabe destacar que SETD2 se sobreexpresó en muestras de ventrículo izquierdo (VI) de pacientes con ICFEp cm, y su inhibición farmacológica mediante un inhibidor farmacológico selectivo de SETD2, EZM0414, atenuó la rigidez pasiva de los cardiomiocitos, una característica importante de la ICFEp.
Estos hallazgos indican que el estrés metabólico y hemodinámico en cmHFpEF son un potente modulador de la remodelación de la cromatina y los cambios en la expresión génica.
Por lo tanto, la reconexión epigenética y metabólica del miocardio HFpEF representa un mecanismo importante de daño en este entorno y se pueden considerar nuevos fármacos epi para enfoques personalizados en este entorno.
Los desacetilatos de histonas también están fuertemente implicados en la hipertrofia cardíaca y la remodelación patológica.
El tratamiento con valproato de magnesio, un inhibidor de HDAC de clase I, previno la hipertrofia cardíaca al reducir el estrés oxidativo.
En consonancia con estos hallazgos, se encontró que HDAC2 era necesario para la hipertrofia cardíaca inducida por isoproterenol a través de la regulación transcripcional de Inpp5f, un modulador negativo de la vía Akt/Gsk3β.
Se ha demostrado que el factor asociado a HAT p300/CBP (PCAF) regula epigenéticamente el factor de transcripción proinflamatorio NF-kB, así como sus genes dependientes CCL2, IL-6 y TNF-alfa en la vasculatura, lo que sugiere una posible implicación en la HFpEF.
También se ha descubierto que HDAC6 regula la función endotelial in vivo regulando los niveles de estrés oxidativo.
Recientemente los autores informaron de que la histona metiltransferasa SETD7 participa activamente en la disfunción endotelial macrovascular y microvascular en condiciones de estrés metabólico.
Además, SEDT7 aumenta su expresión en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2 y se correlaciona inversamente con la función endotelial evaluada mediante la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial.
Cabe destacar que el bloqueo farmacológico de SETD7 en ratones diabéticos, así como en células endoteliales de pacientes diabéticos, fue capaz de rescatar el deterioro relacionado con la hiperglucemia de la función endotelial y las propiedades angiogénicas.
La evidencia discutida hasta ahora sugiere que los cambios en el paisaje de la cromatina inducidos por el estrés cardiometabólico podrían representar un objetivo molecular atractivo para prevenir las características de cmHFpEF.
La ventana de intervención terapéutica en la ICFEp, especialmente su fenotipo cardiometabólico, sigue estando mal definida.
A medida que aumenta la prevalencia de esta afección, se necesita con urgencia trazar un plan integral de su manejo, desde los desafíos existentes hasta las perspectivas futuras.
En la vanguardia, los desafíos en los tratamientos efectivos cobran gran importancia.
Un obstáculo importante es la intrincada heterogeneidad de la ICFEp.
Este conglomerado de diversas etiologías y fisiopatologías requiere una profundidad de comprensión que trascienda los paradigmas cardiológicos convencionales.
Si bien la comprensión de la enfermedad ha evolucionado, los laberínticos fundamentos moleculares de la ICFEp a menudo resultan en estrategias terapéuticas que pueden ser subóptimas.
La medicina de precisión tiene el potencial de transformar el manejo de la ICFEp, reemplazando un enfoque genérico con terapias personalizadas basadas en perfiles individuales.
La epigenómica, la transcriptómica y la metabolómica permiten comprender las trayectorias de la enfermedad y predecir las respuestas, allanando el camino para un enfoque de atención más personalizado y eficaz.
La creciente comprensión de las señales moleculares subyacentes a la ICFEp ha allanado el camino para enfoques basados en mecanismos en este contexto.
Así el papel de la modulación epigenética y la focalización de estas modulaciones está recibiendo una atención significativa.
También comentaron el rol de los Epi-fármacos
Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDACi), como el butirato de sodio y el Vorinostat (SAHA) aprobado por la FDA, han surgido como posibles agentes terapéuticos en la HFpEF.
Estos inhibidores ejercen efectos cardioprotectores al reducir la inflamación miocárdica y el estrés oxidativo, que son actores críticos en la fisiopatología de la HFpEF.
Se ha informado que los HDACi atenúan la inflamación miocárdica, ejemplificada por la inhibición de la vía de señalización de NF-kB, y mitigan el estrés oxidativo en modelos experimentales de IC.
El Vorinostat, un potente paninhibidor de las HDAC de clase I, II y IV, modula la respuesta autofágica en las células cardíacas, brindando protección contra la lesión por isquemia-reperfusión, una afección que puede exacerbar la CmHFpEF.
Se ha descubierto que reduce la expresión de citocinas proinflamatorias, lo que subraya aún más su posible utilidad en el manejo de la inflamación asociada con la enfermedad.
Además, atenúa la lesión miocárdica tipo Takotsubo, que comparte características comunes con la ICFEp, al dirigirse a un eje epigenético.
La integración de inhibidores del bromodominio y del motivo extraterminal (BET) en el paradigma de tratamiento para la HFpEF representa un enfoque de vanguardia en la terapia epigenética.
Estos inhibidores, particularmente JQ1, han sido eficaces en modelos experimentales de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y reducida, al atenuar la hipertrofia cardíaca y la inflamación.
El inhibidor de BET RVX-208 es un inhibidor oral de moléculas pequeñas de proteínas de bromodominio y extraterminales (BET) con selectividad para BD2, que recientemente ha demostrado modular programas transcripcionales implicados en el cáncer, la enfermedad renal y cardiovascular.
De relevancia clínica, RVX-208 (también conocido como apabetalona) se asoció con una reducción significativa de eventos cardiovasculares (50%) y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (52%) en un reciente ensayo clínico de fase III que incluyó a pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular establecida.
En conjunto, estos datos sugieren que las proteínas lectoras BET actúan como orquestadores fundamentales de la transcripción genética y su modulación farmacológica por BETi podría ser una estrategia prometedora para restablecer la expresión genética patológica, rescatando así las características de la HFpEF.
Comentaron sobre las Terapias de ARN
La modulación terapéutica de los microARN en el contexto de la HFpEF también parece prometedora.
Ensayos clínicos recientes han subrayado el papel de miARN específicos en la mejora del daño cardíaco, lo que sugiere su potencial en el tratamiento de la HFpEF.
Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de miR-132 es segura y eficaz, lo que lleva a cambios favorables en los marcadores de fibrosis miocárdica.
El fármaco miARN CDR132L, dirigido a miR-132, ha mostrado beneficios prometedores en pacientes con IC crónica.
En estudios preclínicos, CDR132L, un inhibidor sintético de miR-132, ha demostrado eficacia en la reducción de la disfunción diastólica y el tamaño y remodelado de la aurícula izquierda, aspectos clave de la HFpEF.
Remlarsen, un imitador de miR-29 que exhibe una potente actividad antifibrótica, ha demostrado ser prometedor en ensayos clínicos de fase II para reducir la formación de cicatrices queloides.
Dado el papel crucial de la fibrosis en la ICFEp, estos resultados sugieren la posible aplicabilidad de miméticos de miR-29 como Remlarsen en su manejo.
Estudios recientes han demostrado que microARN específicos pueden mejorar el daño cardíaco y tienen potencial en el tratamiento de la enfermedad.
Por ejemplo, la inhibición de miR-132 fue segura y mostró tendencias positivas en los marcadores de fibrosis miocárdica, y el fármaco miARN CDR132L mostró efectos beneficiosos en pacientes con IC crónica.
Otra línea terapéutica la constituyen los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble.
Los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble, en particular el vericiguat, representan una nueva clase prometedora de medicamentos para tratar la HFpEF.
Funcionan mejorando la vía del óxido nítrico-cGMP, lo que lleva a una mejor función de los vasos sanguíneos, una reducción de la carga de trabajo cardíaca y una mejor función cardíaca general.
Los primeros ensayos clínicos han demostrado efectos positivos en la reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la mejora de los síntomas, lo que convierte a estos fármacos en una adición emocionante al arsenal terapéutico para la HFpEF.
Se ha demostrado que el vericiguat, un estimulador de GCs, es eficaz en la HFpEF.
Este fármaco funciona mejorando la distensibilidad vascular, reduciendo la resistencia vascular pulmonar y sistémica y mejorando la función cardíaca general.
Un metaanálisis reciente de los ensayos VITALITY-HFpEF y VICTORIA confirmó los beneficios del vericiguat en pacientes con IC con FEVI < 45 %, especialmente en pacientes con FEVI < 24 %; mientras que se observó un efecto menos pronunciado en pacientes con IC con FEVI ≥ 45%.
Se necesitan ensayos clínicos centrados en fenotipos específicos de ICpEF para evaluar los posibles estimuladores de la guanilato ciclasa soluble en cmHFpEF.
Los autores también consideraron las terapias antiinflamatorias.
Dado el importante papel de la inflamación sistémica y cardíaca en la ICFEp, durante la última década se han probado diversos enfoques dirigidos a dianas inflamatorias.
En el ensayo DHART, un tratamiento de dos semanas con anakinra, un antagonista del receptor de IL-1, redujo la inflamación sistémica, aumentó la tolerancia al ejercicio aeróbico y el VO2 máximo en pacientes con ICFEp.
Sin embargo, estos efectos beneficiosos no se confirmaron en el estudio de seguimiento DHART2, de mayor tamaño, donde, a pesar de una reducción significativa de la PCR, el NTproBNP y una mejora de la tolerancia al ejercicio con anakinra, no se observó una mejora en el criterio de valoración principal, el VO2 máximo.
La interleucina (IL)-6 es un mediador inflamatorio central y un objetivo terapéutico potencial en la IC.
Estudios previos han demostrado que las concentraciones de IL-6 están elevadas en pacientes con IC, mientras que los datos en la ICFEp son escasos.
Un estudio reciente mostró que los pacientes con ICFEp con los niveles más altos de IL-6 tenían un mayor índice de masa corporal; niveles más altos de propéptido natriurético tipo B N-terminal, proteína C reactiva y factor de necrosis tumoral-α; peor función renal y eran más propensos a tener diabetes.
Además, los pacientes con ICFEp y las concentraciones más altas de IL-6 tenían un consumo máximo de oxígeno más gravemente deteriorado, así como la distancia de caminata de 6 minutos.
Las concentraciones de IL-6 también se asociaron fuertemente con aumentos en la grasa corporal total y la grasa del tronco, síntomas más graves durante el ejercicio submáximo y un peor estado de salud informado por el paciente.
Estos hallazgos respaldan la prueba de la hipótesis de que las terapias que inhiben la IL-6 en pacientes con ICFEp pueden mejorar el estado clínico.
El ensayo HERMES, un estudio internacional, aleatorizado y doble ciego que evalúa el efecto de ziltivekimab 15 mg en comparación con placebo además de la atención estándar, determinará la eficacia y seguridad de la terapia anti-IL-6 en pacientes con ICFEp y ICFEmr.
La inhibición de la mieloperoxidasa (MPO), una peroxidasa que contiene hemo y se expresa principalmente en los neutrófilos, podría representar un enfoque prometedor para la ICFEp.
En el ensayo SATELLITE, el inhibidor de MPO AZD4831 mostró una disminución del 69 % en la actividad de MPO durante los 30 días del ensayo y un aumento en la capacidad de ejercicio y la puntuación de bienestar, lo que destaca su papel como posible tratamiento para la ICFEp.
Se necesitan más estudios y ensayos para comprender plenamente la eficacia de los inhibidores de MPO en la ICFEp.
Por último, los autores suizos consideraron las Intervenciones en el estilo de vida
Además de las terapias farmacológicas, las intervenciones en el estilo de vida están cobrando importancia, ya que abordan las disfunciones metabólicas y cardiovasculares que caracterizan a la ICFEp.
La pérdida de peso, la restricción calórica o el ayuno intermitente no solo mejoran la salud metabólica y la capacidad cardiovascular, sino que también ayudan a reducir la inflamación.
El ejercicio físico mejora la capacidad cardiorrespiratoria y la función diastólica, lo que mejora la calidad de vida y reduce el riesgo de hospitalización en pacientes con ICFEp.
Kitzman et al. demostraron que tanto el ejercicio aeróbico como la restricción calórica mejoraron significativamente el consumo máximo de oxígeno en adultos mayores obesos con ICFEp, con efectos aditivos al combinarse, aunque ninguna intervención produjo una mejora estadísticamente significativa en la calidad de vida.
La dieta, incluyendo la restricción de sodio, la mediterránea y la DASH, también favorece mejores resultados cardiovasculares.
Además, controlar el estrés y optimizar el sueño reduce la hiperactividad simpática y la inflamación.
Diferentes estudios moleculares destacan cómo estos cambios en el estilo de vida afectan a mecanismos celulares como la autofagia, el estrés oxidativo y la función mitocondrial, lo que pone de relieve la importancia de las intervenciones en el estilo de vida no solo para los resultados clínicos, sino también para avanzar en la investigación y el desarrollo de tratamientos para la HFpEF.
Sin embargo, un estudio reciente destacó el número limitado de ensayos de intervención dietética realizados específicamente en pacientes con HFpEF, a pesar de la alta carga de comorbilidades sensibles a la dieta en esta población.
La posible reversibilidad del fenotipo cmHFpEF a través de la pérdida de peso se está investigando actualmente en estudios en curso, incluidos los que evalúan los agonistas del receptor de GLP-1 y otros medicamentos contra la obesidad, lo que la convierte en un área especialmente oportuna y clínicamente relevante.
Si bien los desafíos en el manejo de la ICFEp cardiometabólica son innegables, la confluencia de estrategias farmacológicas avanzadas y la promesa de la medicina personalizada dibujan un futuro prometedor.
El camino a seguir promete tratamientos no solo más precisos, sino también profundamente efectivos, lo que anuncia una nueva era en el manejo de la ICFEp.
Las estrategias generales dirigidas a la inflamación no han logrado mejorar los resultados en la ICFEp, lo que sugiere que se justifica una mejor comprensión del panorama inmunitario y la comunicación interorgánica para dirigir intervenciones más precisas en este contexto.
La investigación básica y traslacional en esta área es fundamental para refinar el conocimiento existente y descubrir dianas moleculares específicas que impulsan la inflamación y la alteración metabólica en este complejo síndrome.
Como conclusiones, los investigadores subrayaron que la creciente prevalencia de la ICFEp está estrechamente relacionada con la creciente incidencia de trastornos cardiometabólicos, como la obesidad, la diabetes, la hiperlipidemia y la hipertensión.
Estas afecciones promueven la inflamación metabólica, lo que resulta en modificaciones epigenéticas que afectan la relajación miocárdica y exacerban la disfunción diastólica.
El fenotipo cmHFFEp, comúnmente observado junto con trastornos metabólicos, resalta la intersección crítica entre el exceso metabólico y la patología cardiovascular.
La epidemia de obesidad subraya el papel central del estrés cardiometabólico en la salud cardiovascular, lo que subraya la necesidad de abordar la CmHFFEp como un desafío médico y de salud pública multifacético.
Los intrincados aspectos fisiopatológicos y moleculares de la cmHFFEp exigen una investigación científica rigurosa, con un enfoque en sus asociaciones metabólicas y las alteraciones inmunometabólicas subsiguientes.
Al desentrañar estos cambios inmunometabólicos subyacentes, como la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y las vías moleculares fundamentales, es posible avanzar en el panorama terapéutico.
Esto requiere un cambio de paradigma hacia la medicina de precisión, dirigida a los orígenes moleculares de la enfermedad, para mejorar los resultados específicos de cada paciente en el tratamiento de la ICFEp.
* Gorica E, Geiger MA, Di Venanzio L, Atzemian N, Kleeberger JA, Grigorian D, Mongelli A, Emini Veseli B, Mohammed SA, Ruschitzka F, Flammer AJ, Niederseer D, Costantino S, Paneni F. Cardiometabolic heart failure with preserved ejection fraction: from molecular signatures to personalized treatment. Cardiovasc Diabetol. 2025 Jul 3;24(1):265. doi: 10.1186/s12933-025-02774-w. PMID: 40611109.
