Un enfoque metabolómico para el síncope inexplicable
En la edición del 19 de noviembre de 2024 de Biomedicinas, autores italianos publicaron una hipótesis basada en la metabolónica, en tanto ciencia que estudia los metabolitos, o sea las pequeñas moléculas que se producen en el cuerpo cuando se descomponen alimentos, medicamentos, sustancias químicas o tejidos, intentando dar una novedosa explicación sobre la naturaleza del síncope*.
Sobre estos conceptos se ocupará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores comenzaron su desarrollo, planteando que el síncope es una pérdida transitoria de la conciencia (TLC por sus siglas en inglés de transient loss of consciousness) que se caracteriza por un inicio rápido, una duración corta y una reversibilidad espontánea con recuperación completa.
Es una consecuencia sintomática de la hipoperfusión cerebral global desencadenada por estimulación vasovagal, hipotensión arterial o bajo gasto sistólico.
A pesar de su alta frecuencia, obtener una estimación precisa de la incidencia del síncope es difícil debido a las diferentes definiciones utilizadas entre los estudios y porque la mayoría de los eventos sincopales no requieren atención médica.
Según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2018, el síncope se clasifica de la siguiente manera:
- síncope reflejo o mediado neurológicamente (NMS por sus siglas en inglés de neurologically mediated syncope), relacionado con un desencadenante específico;
- síncope debido a hipotensión ortostática (OH por sus siglas en inglés de orthostatic hypotension), definida como una caída > 20 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) o > 10 mmHg en la presión arterial diastólica después de estar de pie durante tres minutos;
- síncope cardíaco (CS por sus siglas en inglés de cardiac syncope), causado por patologías arrítmicas o enfermedades estructurales del corazón y grandes vasos.
El NMS se puede clasificar a su vez en
– síncope vasovagal (emocional o debido a estar de pie durante mucho tiempo),
– síncope situacional (relacionado con un desencadenante específico),
– síncope debido a la estimulación del seno carotídeo (síndrome del seno carotídeo) y
– formas no clásicas que ocurren sin los pródromos o desencadenantes típicos del NMS.
Para aclarar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a estos eventos y reclasificar algunos eventos sincopales inexplicables como NMS, se ha propuesto la evaluación de los niveles plasmáticos de adenosina y la caracterización del receptor de adenosina A2A.
Los perfiles purinérgicos específicos caracterizan diferentes formas de NMS que se pueden clasificar como síncope de adenosina baja, normal y alta.
Esta clasificación no solo proporciona una comprensión más profunda del NMS, sino que también ofrece implicaciones terapéuticas esperanzadoras.
Los episodios sincopales que son difíciles de categorizar según las guías o las clasificaciones metabólicas se encuentran a menudo incluso después de investigaciones diagnósticas adicionales en las Unidades de Síncope.
Estos episodios permanecen como síncope inexplicado (US por sus siglas en inglés de unexplained syncope).
El US representa un desafío crucial para identificar el riesgo de resultados adversos a corto plazo, ya que es difícil determinar si el evento seguirá un curso benigno, como en el caso del síndrome neuroléptico maligno, o si existe riesgo de eventos cardiovasculares importantes.
Se estima que la incidencia de síncope a lo largo de la vida de una persona es de al menos 32–35%, con una mayor incidencia en mujeres y ancianos.
Su incidencia en el Framingham Heart Study (1971-1998) fue de 6,2 por 1000 personas-año, y la etiología más frecuente fue el NMS (21,2% de los casos), seguido del CS y la OH (9,5% y 9,4%, respectivamente).
La incidencia de US fue de más de un tercio de los casos (36,6%).
La tasa de admisión al Departamento de Emergencias (DE) por síncope es de aproximadamente 0,9–1,7%.
Las tasas de admisión desde el servicio de urgencias al hospital varían según los países y los sistemas de salud (van del 12 al 15 % en Canadá, del 31 al 38 % en Italia, del 49 % en el Reino Unido y del 46 al 86 % en los Estados Unidos de América) y dan lugar a costes sanitarios sustanciales.
Por tanto, el impacto económico del tratamiento del síncope puede ser muy elevado.
Una de las principales dificultades en el manejo del síncope es la amplia gama de etiologías que pueden causarlo.
Según las principales guías, el primer abordaje de un paciente que sufre de síncope requiere la recopilación de una historia clínica precisa y la ejecución de un examen físico cuidadoso con mediciones de la presión arterial ortostática, un electrocardiograma (ECG) y pruebas adicionales cuando sea necesario.
Después de esta evaluación preliminar, el síncope se puede distinguir de otras formas de TLC, y el diagnóstico etiológico se puede definir en aproximadamente la mitad de los casos.
Cuando el síncope no se explica en la evaluación inicial en el servicio de urgencias, es necesario realizar más investigaciones en función de la estratificación del riesgo de eventos adversos a corto plazo.
Las guías de la ESC sugieren evaluar la presencia de antecedentes de enfermedad cardíaca coronaria estructural grave, comorbilidades significativas, características clínicas y arritmias en el ECG como criterios de alto riesgo para eventos adversos a corto plazo, que requieren hospitalización inmediata o evaluación intensiva en un entorno hospitalario.
De lo contrario, los pacientes se consideran de bajo riesgo y pueden continuar las investigaciones en vías ambulatorias si así lo considera el médico.
El Documento de posición de la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) y la Política Clínica del Colegio Estadounidense de Médicos de Urgencias (ACEP) estratifican el riesgo de eventos adversos a corto plazo en función de los factores de riesgo cardiovascular, la edad y las comorbilidades asociadas.
El escenario es mucho más complicado en la práctica clínica.
La incidencia de US es de alrededor del 37-40% y, a pesar de una evaluación exhaustiva, hasta el 60% de los pacientes no tendrán un diagnóstico oficial en la evaluación inicial en el servicio de urgencias.
Además, no existe un enfoque óptimo para la estratificación del riesgo porque las herramientas propuestas para reducir las hospitalizaciones innecesarias y los costos de atención médica relacionados con el síncope tienen limitaciones significativas.
De hecho, según las guías de la ESC, las puntuaciones de estratificación del riesgo actualmente disponibles no deben usarse solas para predecir resultados graves a corto plazo después del síncope porque carecen de mayor precisión diagnóstica o rendimiento pronóstico que el juicio clínico.
Por lo tanto, categorizar la US puede ser difícil.
Además, el US se considera un episodio de CS hasta que se demuestre lo contrario y las personas que lo presentan se someten a evaluaciones costosas e invasivas que pueden no conducir a un diagnóstico oficial.
Una mejor comprensión del US puede ayudar en el proceso de evaluación al evitar pruebas innecesarias y costosas.
En este estudio italiano, se aplicó una técnica ómica para profundizar el conocimiento sobre la verdadera naturaleza de los US y sugerir una aplicación práctica en la gestión hospitalaria.
Este estudio tuvo como objetivo identificar una firma metabolómica que facilite la clasificación del síncope y la categorización de los US para ayudar en su manejo.
Resumiendo, este estudio tuvo como objetivo identificar una firma metabolómica que facilite la clasificación del síncope y la categorización del síncope inexplicado (US) para ayudar en su manejo.
Asi, se comparó un
– grupo control (CTRL, n = 10) con un
- grupo de pérdida transitoria de conciencia (TLC) dividido en el
- grupo OH ( n = 23) para el síncope ortostático,
- el grupo NMS ( n = 26) para el síncope neuromediado,
- el grupo CS ( n = 9) para el síncope cardiológico y el
- grupo US ( n = 27) para US definido como síncope sin una categorización precisa después de los enfoques diagnósticos de primer y segundo nivel.
Los grupos CTRL y TLC difirieron significativamente en el perfil metabolónico.
Se ha desarrollado un nuevo modelo de regresión logística para predecir cómo se agruparán los US.
Utilizando las diferencias en los niveles de lisofosfatidilcolina con 22 átomos de carbono (C22:0-LPC), el 96% de los US pertenecen al subgrupo NMS y el 4% al subgrupo CS.
Las diferencias en los niveles de glutamina y lisina (GLN/LYS) agruparon el 95% de los US en el subgrupo NMS y el 5% en el subgrupo CS.
Los autores plantearon la hipótesis de un posible papel de C22:0 LPC y GLN/LYS en la reclasificación de los US y su diferenciación del síncope cardiogénico.
Discutiendo los datos señalados, el enfoque metabolómico demostró una excelente precisión diagnóstica y pronóstica para diferenciar a los sujetos con síncope del grupo CTRL y en la reclasificación del grupo US.
El nuevo modelo de regresión logística de predicción de muestras creado para predecir cómo agrupar los US en función de las diferencias en los niveles de C22:0-LPC permitió reclasificar al 96 % de los pacientes US en el subgrupo NMS y al 4 % en el subgrupo CS, mientras que GLN/LYS agrupó al 95 % de los sujetos US en el grupo NMS y al 5 % en el subgrupo CS.
Las LPC (por sus siglas en inglés de lysophosphatidylcholine, -lisofosfotidilcolina-) son una clase de biomoléculas lipídicas derivadas tanto de la hidrólisis de la fosfatidilcolina (PC) en los tejidos por la enzima fosfolipasa A2 (PLA2) como de la transferencia de ácidos grasos a colesterol libre en el plasma por la acción de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT).
Las LPC pueden ser reconvertidas por la enzima lisofosfatidilcolina aciltransferasa (LPCAT) en presencia de acil-CoA en PC, que es esencial para la formación de membranas biológicas.
Los receptores LPC pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G y tipo Toll.
El papel de las LPC es doble: realizan muchas funciones biológicas, como regular la expresión de factores críticos en la producción de lipoproteínas, pero también juegan un papel crucial en el desarrollo de varias enfermedades, como la aterosclerosis y las enfermedades inflamatorias.
Las LPC realizan una función proinflamatoria al unirse a receptores específicos, induciendo la división celular y liberando factores inflamatorios y estrés oxidativo.
Por lo tanto, las LPC están relacionadas con el desarrollo de patologías como la enfermedad de Alzheimer, el dolor neuropático y la adrenoleucodistrofia.
Aunque las LPC están involucradas en varios escenarios patológicos, cada vez se las reconoce más como un factor crítico asociado con enfermedades neurodegenerativas y cardiometabólicas debido a sus acciones proinflamatorias y proaterogénicas.
Si bien los niveles altos de algunas LPC podrían estar asociados con la diabetes y sus complicaciones, como la retinopatía y la neuropatía diabéticas, la reducción en los niveles de algunas LPC en respuesta a una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) se correlacionó con la incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV) después de un seguimiento de 25 años en una submuestra de participantes del Framingham Heart Study libres de diabetes.
Además, los estudios confirman que las LPC estaban involucradas en la resistencia a la insulina inducida por ácidos grasos saturados.
In vivo, las LPC promueven la aterosclerosis al afectar las células endoteliales vasculares a través de la movilización de calcio intracelular, sobreexpresión de factores de crecimiento y moléculas adhesivas, y liberación de factores inflamatorios, aumentando el estrés oxidativo y promoviendo la apoptosis.
La lipoproteína de baja densidad modificada (LDL), la LDL degradada enzimáticamente y la LDL oxidada tienen un mayor contenido de LPC.
Además, los niveles de LPC fueron significativamente más altos en las placas ateroscleróticas de sujetos sintomáticos y se correlacionaron con marcadores de estrés oxidativo y citocinas proinflamatorias, que influyen en la inestabilidad de la placa.
La LPC regula el tono vascular y los niveles más altos de LPC están asociados con la prehipertensión, mientras que los niveles más bajos están relacionados con la aterosclerosis y la disección aórtica.
En el estudio KORA, los niveles séricos más elevados de LPC se relacionaron con un menor riesgo de infarto de miocardio y eventos combinados de ECV.
Ganna et al. encontraron que las LPC también se asociaron con un IMC y una proteína C reactiva más bajos, lo que indica un efecto protector sobre el riesgo cardiovascular.
Además, las LPC producidas por la actividad similar a PLA2 de la paraoxanasa 1 (PON1) en lesiones ateroscleróticas inhibieron la acumulación de colesterol de los macrófagos y la aterogénesis.
En la cohorte cardiovascular del estudio Malmo Diet and Cancer, los niveles más elevados de LPC se asociaron con un riesgo reducido de ECV durante un período de 12 años y se correlacionaron negativamente con el IMT carotídeo, la hemoglobina glucosilada, el IMC y la PAS y se correlacionaron positivamente con el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL).
Stegemann et al. también demostraron una asociación inversa entre diferentes especies de LPC y la incidencia de enfermedad coronaria.
Dada la actividad proaterogénica de las LPC y su alto contenido en placa, estos resultados parecerían contra-intuitivos.
Sin embargo, esto puede reflejar el aumento del catabolismo y la eliminación de las LPC de la circulación como lipoproteínas modificadas o directamente de la albúmina, que representa la forma primaria de las LPC plasmáticas.
Otra explicación podría ser la alteración en la síntesis de LPC, como proponen algunos estudios que muestran una asociación entre la deficiencia de LCAT y la aterogénesis acelerada.
Los homocigotos para mutaciones deletéreas en el gen LCAT se caracterizan por una deficiencia casi completa de colesterol HDL, mientras que los heterocigotos tienen niveles de colesterol HDL reducidos en comparación con los esperados.
Además, los portadores de mutaciones del gen LCAT tienen un c-IMT aumentado, según lo evaluado por resonancia magnética.
La clave para explicar estos resultados controvertidos probablemente se encuentre en la complejidad de la cascada enzimática involucrada en el metabolismo de las LPC y en el desequilibrio que puede alterar la homeostasis de las LPC, dando lugar a trastornos metabólicos.
Existe evidencia contradictoria con respecto al papel de LYS y GLN en la ECV.
LYS es un aminoácido esencial introducido con la dieta y mínimamente producido por la microbiota intestinal.
Es necesario para el crecimiento del organismo y para hacer un balance positivo de nitrógeno.
GLN es sintetizada a partir de ácido glutámico y amoníaco por la glutamina sintetasa, y es el aminoácido más abundante en el cuerpo, por lo que es condicionalmente esencial durante el estrés catabólico y la enfermedad crítica.
GLN juega un papel fundamental en el intercambio de nitrógeno entre órganos y está involucrado en la biosíntesis de varias sustancias.
Además, tiene efectos inmunomoduladores significativos, contribuyendo a la proliferación de linfocitos y manteniendo la integridad de la membrana intestinal.
La GLN también participa en la estabilización de las placas ateroscleróticas, la promoción de la polarización de los macrófagos M2 y la síntesis de glutatión.
Los niveles bajos de GLN pueden promover efectos tóxicos en las células por exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Los niveles bajos de GLN y LYS se asocian con un mayor riesgo cardiovascular y niveles más altos de PAS central y rigidez arterial.
Además, el equilibrio de GLN y glutamato es importante para la producción de energía en las células, con implicaciones para el metabolismo del miocardio y la contractilidad de los cardiomiocitos.
Como ya se postuló en un estudio previo, no se puede excluir el papel de la microbiota intestinal en la mediación de la asociación entre los metabolitos microbianos y la ECV.
La fenilacetilglutamina (PAG), formada por la conjugación bacteriana de GLN con ácido fenilacético (derivado de la fenilalanina dietética por la microbiota intestinal), parece estar asociada con la ECV y el riesgo de incidencia de eventos cardíacos adversos importantes como ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y muerte independientemente de los factores de riesgo tradicionales de ECV tanto en diabéticos como en no diabéticos.
Se cree que la acción de la PAG sobre los eventos cardiovasculares es atribuible a su capacidad para interactuar con los receptores acoplados a la proteína G, incluidos los receptores adrenérgicos α y β.
Con base en la evidencia, los autores sugirieron utilizar la metabolómica para clasificar el síncope y categorizar la ecografía para ayudar en su manejo.
La metabolómica es un componente crucial de la medicina de precisión para adaptar y personalizar el tratamiento médico.
Utiliza espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear para medir metabolitos en células, tejidos o fluidos biológicos.
Este enfoque puede identificar las huellas metabólicas de individuos y grupos específicos.
La metabolómica se ha utilizado para determinar el fenotipo metabólico de varias patologías y se utiliza cada vez más para desarrollar nuevos enfoques de estratificación de riesgo en ECV.
Además, el método que presentaron ya se utiliza clínicamente para la evaluación de enfermedades metabólicas hereditarias en el contexto del programa ampliado de detección de recién nacidos, como se informa en varios artículos.
Los tiempos de análisis son muy rápidos, considerando que el análisis del perfil metabólico se realiza en menos de dos minutos, lo que permite proporcionar el perfil metabólico del paciente en menos de dos horas, considerando los pasos de preparación y análisis de la muestra.
Esto representa una enorme fortaleza, considerando su aplicación en el campo clínico para ayudar a los médicos en un diagnóstico rápido y preciso, especialmente en la perspectiva de la medicina de precisión.
Los autores admitieron limitaciones en su propuesta
Una limitación importante del estudio fue el pequeño tamaño de la muestra.
Este estudio se llevó a cabo durante la primera y la segunda pandemia de SARS-CoV2, lo que limitó gravemente el acceso a las vías hospitalarias normales para los pacientes no infectados.
Las mismas limitaciones han dificultado la recopilación de pacientes sanos para incluirlos en los grupos CTRL y sujetos con CS.
Los pacientes se inscribieron en el Servicio de Hospital de Día, donde se remitieron a los pacientes con sospecha de CS pero con bajo riesgo de resultados adversos a corto plazo.
La mayoría de los pacientes con CS tienen un alto riesgo de resultados adversos a corto plazo y, por lo tanto, son admitidos en un entorno de atención cardiológica.
Sin embargo, se incluyó al grupo de CS en el análisis para que la investigación fuera más completa.
Creeyeron que los hallazgos de este estudio piloto podrán allanar el camino para futuras investigaciones con una muestra más grande, lo que permitirá validar el modelo utilizado y potencialmente hacer contribuciones significativas en el campo.
La metabolómica enfrenta limitaciones debido a la falta de técnicas, métodos y reportes de datos estandarizados en los estudios, así como a la naturaleza heterogénea de las muestras biológicas.
La estandarización de los métodos de recolección, extracción y procesamiento de muestras es necesaria para la reproducibilidad.
Factores como la edad, el sexo, la dieta y la medicación influyen fuertemente en la recolección de muestras para el análisis metabolómico.
Además, la integración de diferentes niveles de datos y la creación de bases de datos médicas integrales son esenciales para aplicar la metabolómica en el análisis en tiempo real mediante el aprendizaje automático y los sistemas de IA.
Los hallazgos de los autores indicaron firmemente que C22:0-LPC y GLN/LYS fueron herramientas muy eficaces para reclasificar el US.
No obstante, debido a las limitaciones señaladas anteriormente, son esenciales más evaluaciones para confirmar por completo los resultados de este estudio piloto.
La necesidad de encontrar nuevos biomarcadores abre la puerta a nuevas estrategias diagnósticas no utilizadas convencionalmente en el estudio del síncope.
Otro aspecto a considerar es cómo el estrés oxidativo influye en los eventos fisiopatológicos que desencadenan el síncope a través de la inflamación subclínica, la disfunción endotelial y la disfunción autonómica.
Además, es importante explorar si los biomarcadores de estrés oxidativo pueden ser una ayuda válida en el estudio diagnóstico de la ecografía.
Como conclusiones los autores plantearon que
en el manejo del síncope, los pacientes sin un diagnóstico preciso después de un abordaje diagnóstico de primer y segundo nivel necesitan nuevas estrategias de estratificación de riesgo y herramientas diagnósticas para evitar terapias preventivas excesivas o insuficientes.
Un abordaje metabolómico para el manejo del síncope podría detectar biomarcadores cardiovasculares y metabólicos para su aplicación en entornos clínicos.
Con base en estos resultados, plantearon la hipótesis de un posible papel para C22:0 LPC y GLN/LYS en la reclasificación del US y su diferenciación del CS.
* Longo S, Cicalini I, Pieragostino D, De Laurenzi V, Legramante JM, Menghini R, Rizza S, Federici M. A Metabolomic Approach to Unexplained Syncope. Biomedicines. 2024 Nov 19;12(11):2641. doi: 10.3390/biomedicines12112641. PMID: 39595205; PMCID: PMC11591916.
