Valor diagnóstico y pronóstico de los biomarcadores circulantes en la insuficiencia cardíaca
Investigadores que se desempeñan en el Laboratorio Nacional de Astaná de la Universidad Nazarbáyev, y del «Centro Médico Universitario” del Centro Cardiovascular, Astaná de Kazajistán, realizaron una revisión sistemática de la literatura y un metaanálisis con la pretensión de analizar el valor diagnóstico y pronóstico de los biomarcadores circulantes en la insuficiencia cardíaca, y publicaron sus observaciones en la edición del 24 de septiembre de 2025 de Frontiers in Cardiovascular Medicine*.
Este será el tema del cual se ocupará la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Los autores kazajo introdujeron el mismo señalando que la insuficiencia cardíaca (IC) representa una crisis de salud mundial, que contribuye significativamente a la mortalidad, discapacidad y morbilidad en todo el mundo.
Los avances recientes en la comprensión de la IC han revelado su naturaleza compleja, con tres fenotipos distintos basados en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI):
– insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr, FEVI ≤40 %),
– insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp, FEVI ≥50 %) e
– insuficiencia cardíaca intermedia con fracción de eyección levemente reducida (ICFEmr, FEVI 41 %–49 %).
Esta variación fenotípica es crucial, ya que refleja diferencias en la etiología, la demografía, las comorbilidades y las respuestas terapéuticas.
Si bien la ICFEr y la ICFEp comparten factores de riesgo y comorbilidades, exhiben predisposiciones de género y mecanismos subyacentes distintos.
La ICFEp suele ser consecuencia de una inflamación crónica asociada a afecciones como la obesidad y la diabetes, lo que provoca disfunción microvascular y estrés oxidativo.
Por el contrario, la ICFEr se debe a diversas etiologías, como la miocardiopatía isquémica, factores arritmogénicos y lesiones cardíacas directas.
Independientemente de las distintivas diferencias fenotípicas de la ICFEmr, su estrategia terapéutica suele considerarse similar a la de la ICFEp.
El uso de biomarcadores en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con IC se encuentra en investigación exhaustiva.
Entre ellos, el NT-proBNP es el biomarcador más prometedor, y actualmente es el más utilizado para el diagnóstico y el pronóstico del desarrollo de IC.
Sin embargo, existen debates sobre el uso del NT-proBNP y otros biomarcadores en la IC, ya que individualmente no son específicos de la patogénesis de la falla de bomba.
Por lo tanto, es necesario desarrollar un enfoque multibiomarcador que dirija una nueva estrategia terapéutica al diagnóstico y tratamiento de la ICC y sus distintos fenotipos.
Los biomarcadores que describen la IC no tienen una clasificación estricta e, individualmente, pueden clasificarse en más de una categoría.
Para abordar esta complejidad y facilitar una comprensión más clara, los autores los han categorizado según su asociación principal con los procesos patogénicos, a saber:
– biomarcadores de inflamación,
– biomarcadores de remodelado y congestión cardíaca, y
– biomarcadores de lesión miocárdica.
Esta revisión sistemática se propuso enfatizar acerca de su capacidad diagnóstica, tanto individualmente como desde una perspectiva multibiomarcadora.
Asimismo sintetizó el conocimiento actual sobre los biomarcadores en la IC, destacando su potencial como herramientas diagnósticas y dianas terapéuticas.
Al dilucidar la compleja interacción entre la inflamación, el remodelado cardíaco, la congestión, la lesión miocárdica y la insuficiencia cardíaca, se allanó el camino para enfoques de medicina personalizada en el manejo de aquélla, revolucionando potencialmente la atención y los resultados de los pacientes en esta devastadora enfermedad.
Reiterando los conceptos antedichos, debe tenerse presente que la insuficiencia cardíaca (IC) representa una carga sanitaria global con fenotipos diferenciados, caracterizados por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) variable.
A pesar de la disfunción endotelial compartida, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) y preservada (ICFEp) presentan mecanismos fisiopatológicos, perfiles de comorbilidad y respuestas al tratamiento fundamentalmente diferentes.
Esta revisión sistemática y metaanálisis examinaron biomarcadores inflamatorios, de remodelación y congestión cardíaca y de lesión miocárdica en todos los fenotipos mencionados, integrando datos de 78 estudios que abarcaron 58.076 sujetos.
El análisis reveló una elevación significativa de IL-6, TNF-alfa y PCR-us en pacientes con IC en comparación con los controles, con perfiles de biomarcadores diferenciados entre los fenotipos mencionados.
Si bien los marcadores inflamatorios aumentaron generalmente con la gravedad de la enfermedad, su utilidad en la diferenciación fenotípica sigue siendo limitada debido a un solapamiento sustancial.
La carga de comorbilidades influyó significativamente en los perfiles inflamatorios, lo que planteó desafíos diagnósticos que los enfoques multibiomarcadores podrían abordar.
NT-proBNP, sST2 (Soluble ST2, forma circulante de un receptor que se asocia con el estrés y el daño cardiovascular), GDF-15 (proteína de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) que se expresa en varios tejidos y cuyos niveles aumentan bajo estrés o enfermedad) y las troponinas cardíacas demostraron un valor complementario al combinarse con marcadores inflamatorios, lo que podría permitir una clasificación fenotípica más precisa.
Iniciando la consideración de los hallazgos mencionados, esta revisión sistemática representó, según los autores, el análisis más actualizado sobre biomarcadores relacionados con la IC.
Asimismo, el estudio de Everett mostró un futuro prometedor para los tratamientos anticitocinas: un anticuerpo monoclonal contra IL-1 beta redujo significativamente la hospitalización y la mortalidad, lo que reveló la importancia de la inflamación crónica en la patogénesis de la ICC.
Además, la concentración de biomarcadores inflamatorios se correlacionó positivamente con el número de comorbilidades, lo que complicó la diferenciación entre ICFEp e ICFEr.
La investigación de Aulin demostró la prevalencia del estrés biomecánico en la ICFEr, mostrando niveles más altos de NT-proBNP (1074 ng/L) en comparación con la ICFEp (791 ng/L).
El umbral plasmático de NT-proBNP para los criterios de inclusión en pacientes con insuficiencia cardíaca varió enormemente.
Poe ejemplo, en el estudio de Pandhi, el umbral fue NT-proBNP “>2000 pg/ml”, mientras que en el estudio de Dubrock, fue NT-proBNP “>400 pg/ml”.
En el estudio de Stanciu, tanto la concentración de NT-proBNP del seno coronario (SC) como la vena periférica (PV) se correlacionaron con los niveles de IL-6, IL1-beta y TNF-alfa del SC.
Según los resultados de los ensayos clínicos CORONA, NT-proBNP fue el predictor más fuerte de muerte por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante el período de seguimiento de 3 meses.
Los valores normales de los biomarcadores, según la investigación de Boulogne y Dubrock fueron los siguientes:
– PCR-us “<3 mg/L”,
– TNF-alfa “<6 pg/ml”,
– IL-6 “<7 pg/ml”,
– MPO “<50 pg/ml”,
– ST2 “<35 ng/ml”,
– GDF-15 “<1.200 ng/L” y
– Gal-3 “<10 ng/ml”.
Los niveles umbral de los biomarcadores para detectar la IC caquéctica fueron “>5 mg/L” para PCR-us y “>4 pg/ml” para IL-6.
Según el estudio de Nakamura, el valor normal para PCR-us fue de 0,02 mg/dl, y para TNF-alfa, de 3,8 pg/ml.
En el estudio de Everett, se consideró que los pacientes con niveles de hs-CRP “<2 mg/L” habían alcanzado el éxito del tratamiento, lo que indicó el umbral de tratamiento establecido en el ensayo clínico CANTOS.
Thibodeau informó niveles umbral elevados de NT-proBNP y hs-TnT como 1000 pg/ml y 52 ng/L, respectivamente.
Los estándares de nivel de NT-proBNP dependieron de la edad y aumentaron con la edad avanzada.
Chenevier-Gobeaux informó valores umbral de NT-proBNP como 1700 pg/ml para pacientes “<85 años” y 2800 pg/ml para aquellos “>85 años” con ICC.
La estrategia terapéutica de Maeder se centró en reducir el NT-proBNP por debajo de los criterios de inclusión: «<400 ng/L» en pacientes «<75 años», «<800 ng/L» en aquellos «≥75 años».
Según la literatura, la terapia guiada por NT-proBNP mejoró el manejo de la enfermedad y mostró una tendencia hacia la reducción de costos, con el mayor beneficio en pacientes con IC de 60 a 75 años con dos o menos comorbilidades.
Aunque algunos biomarcadores, como NT-proBNP y hs-TnT, siguen siendo fundamentales para el diagnóstico y el pronóstico, otros, como ET-1, sST2 y GDF-15, mostraron potencial pero requieren mayor validación.
Los enfoques de múltiples biomarcadores pueden mejorar la precisión predictiva, aunque la implementación clínica sigue siendo un desafío debido a la superposición y variabilidad de los biomarcadores.
El enfoque de múltiples biomarcadores ha demostrado un valor predictivo superior en comparación con las evaluaciones de uno solo en el pronóstico de la insuficiencia cardíaca.
Richter informó que una combinación de NT-proBNP, hs-TnT, TIMP-1, GDF-15 e IBP-4 proporcionó predicciones más precisas que confiar únicamente en NT-proBNP.
De manera similar, Wright observó que la combinación de NT-proBNP con los niveles de urocortina mejoró la capacidad de predecir los resultados de la insuficiencia cardíaca de manera más efectiva que el uso de cualquiera de los marcadores solo.
Los hallazgos de Lupón respaldaron aún más este enfoque, lo que indicó que hs-cTnT y hs-ST2 juntos ofrecen una mejor precisión pronóstica que cuando se combinan con NT-proBNP.
Un metaanálisis que comparó biomarcadores de remodelación cardíaca y congestión entre distintos fenotipos de IC. subrayó que, si bien NT-proBNP solo mostró una diferencia estadísticamente significativa entre ICFEr e ICFEp, su utilidad clínica fue limitada.
Sin embargo, cuando se integró en un panel de múltiples marcadores, NT-proBNP mejoró significativamente las capacidades diagnósticas y pronósticas, lo que enfatizó el potencial de una estrategia integral de biomarcadores en el manejo de la entidad.
La estandarización de los protocolos de muestreo, en particular para biomarcadores sensibles al tiempo como sST2, puede mejorar la precisión diagnóstica.
Además, evidencia reciente del estudio de Menghoum sugirió que CA125 representa un biomarcador prometedor de congestión, particularmente en ICFEp lo que destacó aún más la necesidad de expandir futuras estrategias de múltiples biomarcadores.
Las investigaciones futuras deberían centrarse en refinar los umbrales de los biomarcadores y establecer su utilidad para distinguir los fenotipos de la IC, mejorando en última instancia las estrategias individualizadas de su tratamiento.
Los autores destacaron que hay un déficit en las revisiones sistemáticas relacionadas con el papel diagnóstico de los biomarcadores inflamatorios en la insuficiencia cardíaca.
Un metaanálisis previo que estudió la PCR, la IL-6 y el receptor 1 del TNF en la ICFEr y la ICFEp concluyó que ésta se pudo diferenciar de la primera por una mayor concentración de IL-6 y un menor nivel de NO.
Sin embargo, en el estudio kazajo no hubo diferencia entre la ICFEr y la ICFEp en función de los biomarcadores inflamatorios.
En los metaanálisis, los resultados de los niveles de IL-6, PCR-as y TNF-alfa en pacientes con insuficiencia cardíaca en comparación con controles sanos demostraron de forma consistente que la inflamación sistémica estuvo significativamente elevada en la insuficiencia cardíaca, y los marcadores inflamatorios mostraron una fuerte asociación con la gravedad de la afección.
Sin embargo, la alta heterogeneidad observada en estos metaanálisis sugirió que se necesitan más investigaciones para aclarar la relación entre IL-6, TNF-alfa y PCR-us en relación con los subtipos de insuficiencia cardíaca, y para evaluar si IL-6, TNF-alfa y PCR-us podrían servir como biomarcadores confiables de la gravedad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento.
Los estudios mostraron que la troponina cardíaca de alta sensibilidad y la cistatina C fueron fuertes predictores de mortalidad por todas las causas y cardiovascular.
La importancia de la monitorización de múltiples biomarcadores se describió en una revisión sistemática reciente, pero los criterios de inclusión se centraron principalmente en la forma aguda de insuficiencia cardíaca.
Rabkin realizó una revisión sistemática con metaanálisis centrado en GDF-15, galectina-3, sST2 y NT-proBNP.
Llegaron a conclusiones similares al comparar los niveles de NT-proBNP entre ICFEr e ICFEp.
Sin embargo, el metaanálisis de sST2 y GDF-15 arrojó resultados ligeramente diferentes.
Rabkin informó que los niveles de sST2 fueron ligeramente más altos en ICFEr, con mayor heterogeneidad en los estudios ( I2 = 55,8%).
Por el contrario, el metaanálisis de los autores encontró niveles elevados de sST2 en el fenotipo ICFEp, con baja heterogeneidad ( I 2 = 11%).
El metaanálisis de GDF-15 también difirió significativamente de las observaciones de Rabkin.
Los resultados de los investigadores kazajo demostraron una elevación estadísticamente significativa de GDF-15 en ICFEr, y Rabkin no mostró significación estadística, con una concentración ligeramente mayor en ICFEp
Se necesitan más estudios para evaluar los niveles de sST2 y GDF-15 entre los fenotipos de IC, ya que el pequeño número de estudios y los tamaños limitados de la población pueden no representar con precisión la naturaleza de dichos fenotipos.
Una fortaleza de este estudio radicó en que los artículos incluyeron una población más amplia que las revisiones sistemáticas previas, lo que aumentó su fiabilidad estadística.
Una limitación, por otro lado, radicó en que el número de estudios incluidos con datos fenotípicamente diversificados no fue suficiente para realizar un metaanálisis que comparara los fenotipos de la IC para algunos biomarcadores de interés, como ET-1, galectina-3, PCR-as, TNF-alfa y cistatina C.
La diversidad de clasificaciones de la insuficiencia cardíaca dificulta centrarse únicamente en cohortes de insuficiencia cardíaca congestiva.
Algunos estudios incluidos clasificaron a los pacientes bajo la categoría de insuficiencia cardíaca general, lo que resultó en grupos mixtos que incluyeron tanto pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva como aguda.
En conclusión, esta revisión exhaustiva reveló el complejo papel de los biomarcadores inflamatorios (IL-6, TNF-alfa, PCR-us) en la insuficiencia cardíaca, demostrando su asociación variable con los subtipos de la enfermedad, las comorbilidades y la evolución.
Estos biomarcadores tienen potencial como indicadores de gravedad, progresión y respuesta al tratamiento, lo que facilita un manejo personalizado.
Cabe destacar que las comorbilidades influyeron significativamente en las concentraciones de los biomarcadores, lo que requiere una interpretación matizada, especialmente al diferenciar la ICFEr de la ICFEp.
La falta de datos específicos sobre la ICFEp puso de relieve una necesidad urgente de investigación.
Más allá de la inflamación, los biomarcadores de remodelado y congestión cardíaca, como sST2, galectina-3, GDF-15, osteopontina y ET-1, proporcionaron información pronóstica valiosa, reflejando la fibrosis, la degradación de la matriz extracelular y el remodelado ventricular adverso.
Estos marcadores han demostrado potencial predictivo de la progresión de la insuficiencia cardíaca, la hospitalización y la mortalidad, aunque su aplicación clínica sigue limitada por la variabilidad entre los estudios.
Además, los biomarcadores de lesión miocárdica, como la hs-TnT, la hs-TnI y la cistatina C, fueron cruciales para evaluar la lesión miocárdica y distinguir entre etiologías de insuficiencia cardíaca isquémica y no isquémica.
Sus niveles elevados en la ICFEr sugirieron una relación directa con el daño y la necrosis de los cardiomiocitos, lo que reforzó aún más su relevancia diagnóstica y pronóstica.
Dada la fisiopatología multifacética de la insuficiencia cardíaca, un enfoque multibiomarcador que integre biomarcadores inflamatorios, biomarcadores de remodelado y congestión cardíaca, y biomarcadores de lesión miocárdica puede mejorar la precisión diagnóstica y la estratificación del riesgo.
La investigación futura debería centrarse en perfeccionar los paneles de biomarcadores, establecer valores de corte óptimos y explorar su papel en el tratamiento personalizado de la insuficiencia cardíaca.
Se necesitan protocolos de muestreo estandarizados y estudios longitudinales para validar estos hallazgos y optimizar su aplicación clínica.
* Kovenskiy A, Mukhatayev Z, Sailybayeva A, Bekbossynova M, Kushugulova A. Diagnostic and prognostic value of circulating biomarkers in heart failure. Front Cardiovasc Med. 2025 Sep 24;12:1633164. doi: 10.3389/fcvm.2025.1633164. PMID: 41070093; PMCID: PMC12504382.
