Variante genética hereditaria V122I de la amiloidosis transtiretina e insuficiencia cardíaca

Un estudio multicéntrico de investigación realizado en EEUU analizó la asociación de la variante genética hereditaria V122I de la amiloidosis transtiretina con la presencia de insuficiencia cardíaca entre individuos de ascendencia africana o hispana / latina. Sus resultados fueron publicados en el JAMA del 10 de diciembre de 2019 y serán comentados en la NOTICIA DEL DÍA de hoy*.

Señalan los autores que la variación genética en el gen TTR, que codifica la proteína transtiretina, puede dar como resultado un plegamiento incorrecto del complejo proteico de la transtiretina tetramérica, lo que lleva a la acumulación de fibrillas amiloides extracelulares insolubles que clínicamente resultan en amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR por sus siglas en inglés) .

Aunque la polineuropatía es una presentación clínica prominente de hATTR, el depósito de fibrillas amiloides en el miocardio puede conducir a una miocardiopatía (hATTR-CM por sus siglas en inglés), caracterizada por insuficiencia cardíaca y arritmias. 

Una de las causas genéticas más comunes de hATTR-CM es una sustitución de aminoácidos de valina a isoleucina en la posición 122 (V122I) en la secuencia de codificación TTR que se encuentra principalmente en individuos de ascendencia africana. TTR V122I es un trastorno autosómico dominante que causa insuficiencia cardíaca en personas mayores de esta ascendencia. 

Aunque el tratamiento de ATTR-CM se ha limitado tradicionalmente a la atención de apoyo, recientemente se han desarrollado terapias dirigidas hacia la TTR. 

Así, se observó que la tafamidis estabilizadora de transtiretina de molécula pequeña disminuyó significativamente las hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares, mejorarnado la calidad de vida y disminuyendo la mortalidad por todas las causas en pacientes con ATTR-CM siendo aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU en mayo de 2019 para el tratamiento de insuficiencia cardíaca debido a ATTR-CM.

Su mecanismo de acción se basa en una acción estabilizadora de la transtiretina, lo que impide la formación de la sustancia amiloide.

Dados los avances recientes en el tratamiento de ATTR-CM, es importante distinguir a estos pacientes de aquellos con otras formas de miocardiopatía (CM) e insuficiencia cardíaca. Aunque es probable que el hATTR-CM esté subdiagnosticado en general,  personas de ascendencia africana con hATTR-CM debido a V122I pueden ser especialmente ignoradas. 

Estudios previos han propuesto el uso de pruebas genéticas de rutina en individuos de ascendencia africana que presenten insuficiencia cardíaca; sin embargo, el alcance del subdiagnóstico no está claro y esta no es una práctica actual.

En el estudio que se comenta, la asociación de la variante TTR V122I con el diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca se evaluó utilizando datos genéticos vinculados a registros de salud electrónicos longitudinales (EHR) de 2 grandes sistemas de salud académicos integrados. Entre los portadores de variantes de TTR V122I con insuficiencia cardíaca, se evaluaron las tasas de evaluación y diagnóstico con hATTR-CM

En términos generales se desconocen las asociaciones clínicas de portar la variante, su efecto en otras poblaciones de ascendencia africana, incluidas las personas hispanas / latinas, y las tasas de lograr un diagnóstico clínico en los portadores.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, el objetivo que se propusieron los autores fue evaluar la asociación entre la variante TTR V122I y la insuficiencia cardíaca e identificar las tasas de diagnóstico de hATTR-CM entre los portadores con insuficiencia cardíaca.

De esta forma se diseñó un análisis transversal de portadores y no portadores de TTR V122I de ascendencia africana de 50 años o más inscritos en el Penn Medicine Biobank entre 2008 y 2017 utilizandose también datos de registros de salud electrónicos de 1996 a 2017 de un estudio de casos y controles en  africanos e hispanos  y los antepasados ​​latinos con y sin insuficiencia cardíaca del Biobanco Mount Sinai BioMe que se inscribieron entre 2007 y 2015 utilizando datos de registros de salud electrónicos de 2007 a 2018.

El resultado primario fue la prevalencia de insuficiencia cardíaca. Se midió la tasa de diagnóstico con hATTR-CM entre los portadores de TTR V122I con insuficiencia cardíaca.

La cohorte transversal incluyó 3724 individuos de ascendencia africana con una edad media de 64 años (rango intercuartil, 57-71); 1755 (47%) eran hombres, 2896 (78%) tenían un diagnóstico de hipertensión y 753 (20%) tenían antecedentes de infarto de miocardio o revascularización coronaria. Hubo 116 portadores TTR V122I (3,1%); asimismo 1121 participantes (30%) tuvieron insuficiencia cardíaca. 

El estudio de casos y controles consistió en 2307 individuos de ascendencia africana y 3663 individuos hispanos / latinos; la mediana de edad fue de 73 años (rango intercuartil, 68-80), 2271 (38%) eran varones, 4709 (79%) tenían diagnóstico de hipertensión y 1008 (17%) tenían antecedentes de infarto de miocardio o revascularización coronaria. 

Hubo 1376 casos de insuficiencia cardíaca. TTR V122I se asoció con tasas más altas de insuficiencia cardíaca (cohorte transversal: n = 51/116 portadores de TTR V122I [44%], n = 1070/3608 no portadores [30%], odds ratio ajustado, 1.7 [IC 95%, 1.2-2.4], P = .006; estudio de casos y controles: n = 36/1376 casos de insuficiencia cardíaca [2.6%], n = 82/4594 controles [1.8%], odds ratio ajustado, 1.8 [IC 95%, 1.2 -2.7], P = .008). 

Diez de 92 portadores TTR V122I con insuficiencia cardíaca (11%) fueron diagnosticados con hATTR-CM; La mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico clínico fue de 3 años.

Como conclusiones, entre las personas de ascendencia africana o hispana / latina inscritas en 2 biobancos académicos basados ​​en centros médicos, la variante genética TTR V122I se asoció significativamente con la insuficiencia cardíaca.

* Damrauer SM, Chaudhary K, Cho JH, Liang LW, Argulian E, Chan L, Dobbyn A, Guerraty MA, Judy R, Kay J, Kember RL, Levin MG, Saha A, Van Vleck T, Verma SS, Weaver J, Abul-Husn NS, Baras A, Chirinos JA, Drachman B, Kenny EE, Loos RJF, Narula J, Overton J1, Reid J, Ritchie M, Sirugo G, Nadkarni G, Rader DJ, Do R. Association of the V122I Hereditary Transthyretin Amyloidosis Genetic Variant With Heart Failure Among Individuals of African or Hispanic/Latino Ancestry. JAMA. 2019 Dec 10;322(22):2191-2202. doi: 10.1001/jama.2019.17935.