Variantes genéticas de la taquicardia ventricular polimorfa catecolominérgica
Nada mejor que aprovechar la adrenalina remanente del 15º Encuentro del FIAI para transformar en NOTICIA DEL DÍA un comentario sobre pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica con múltiples variantes genéticas en el Registro PACES CPVT, que fuera publicada en PloS One del 7 de noviembre*.
Los autores inician su texto con una breve reseña, señalando que la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT, por sus siglas en inglés o TVPC) es un raro síndrome de arritmia hereditaria caracterizado por taquicardia ventricular (TV) provocada por estrés adrenérgico.
La afección es causada por una fuga excesiva de calcio desde el retículo sarcoplásmico, lo que lleva a que se produzcan post potenciales tardíos y se desencadenen arritmias.
La mayoría de los casos se atribuyen a mutaciones en el receptor de rianodina codificado por RYR2 (RyR2) o calsequestrin-2 codificada por CASQ2. Aunque menos reconocido en la literatura, los genes SCN5A, TRDN y CALM1-3 también se han implicado en la TV polimórfica sensible a catecolaminas.
Hasta la fecha, los predictores de riesgo basados en el genotipo no han sido clínicamente útiles. En otras afecciones arrítmicas hereditarias, como el síndrome de QT largo (LQTS) y las miocardiopatías hipertróficas y arritmogénicas, a los pacientes con mutaciones dobles y compuestas les va especialmente mal en su evolución.
Los autores utilizaron el Registro de la Sociedad de Electrofisiología Pediátrica y Congénita (PACES, por sus siglas en inglés) para caracterizar a los pacientes con TVPC con ≥2 variantes. Para evaluar sistemáticamente la probabilidad de patogenicidad, se mapearon las variantes en la estructura 3D de RyR2, que proporciona información mecánica sobre su función y mejora el análisis en comparación con los algoritmos de puntuación basados sólo en la secuenciación.
De esta forma se verificaron los fenotipos, genotipos y los resultados evolutivos de pacientes en el registro de CPVT de la Sociedad de Electrofisiología Pediátrica y Congénita con ≥2 variantes en genes vinculados a CPVT. Los criterios y el mapeo estructural del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica (ACMG) se utilizaron para predecir la patogenicidad de las variantes (modelo 3D de cerdo RyR2 en estado abierto).
Entre los 237 sujetos portadores de CPVT incluídos en la cohorte, 193 (81%) tenían pruebas genéticas. Quince pacientes (8%) con una mediana de edad de 9 años (5 -12) tenían ≥2 variantes.
Se produjo un paro cardíaco súbito en 11 niños (73%), aunque ninguno murió durante una mediana de seguimiento de 4,3 años (2.5 – 6.1).
Trece pacientes (80%) tenían al menos dos variantes de RYR2, mientras que los otros dos tenían variantes de RYR2 más variantes en otros genes vinculados a CPVT. Entre todas las variantes identificadas, la reclasificación de la interpretación del laboratorio comercial utilizando los criterios de ACMG condujo a la actualización de la variante de significado desconocido (VUS por sus siglas en inglés) a patógeno / probablemente patógeno (P / LP por sus siglas en inglés) para 5 variantes, y bajó de P / LP a VUS para 6 variantes.
Para las variantes de RYR2, el mapeo 3D usando el modelo RyR2 sugirió que los criterios de 2 VUS de la ACMG fueron P / LP, mientras que 2 variantes se redujeron a probablemente benignas.
En conclusión, los autores destacan que esta cohorte gravemente afectada demuestra que una minoría de casos de CPVT está relacionada con ≥2 variantes, que pueden tener implicaciones en el asesoramiento genético basado en la familia.
Si bien los pacientes con CPVP con múltiples variantes tenían un alto riesgo de sufrir un paro cardíaco repentino, no hay datos suficientes para concluir que este fenómeno genético tiene implicaciones pronósticas en la actualidad.
Se necesita más investigación para determinar la importancia y la generalización de esta observación. Este estudio también muestra que un enfoque riguroso para la reclasificación de variantes utilizando los criterios de ACMG y el mapeo 3D es importante para alcanzar un diagnóstico preciso, especialmente en la población de múltiples variantes.
* Roston TM, Haji-Ghassemi O, LaPage MJ, Batra AS, Bar-Cohen Y, Anderson C, Lau YR, Maginot K, Gebauer RA, Etheridge SP, Potts JE, Van Petegem F, Sanatani S. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia patients with multiple genetic variants in the PACES CPVT Registry. PLoS One. 2018 Nov 7;13(11):e0205925. doi: 10.1371/journal.pone.0205925. eCollection 2018.
