Prediabetes y riesgo de enfermedad cardiovascular
Autores de Suecia, Dinamarca, Reino Unido y EEUU generaron un metaanálisis que investigó las relaciones causales entre la prediabetes y las complicaciones vasculares cuyos resultados fueron publicados en la edición del 14 de septiembre de 2020 en Nature Communications*, será el tema que tratará la NOTICIA DEL DÍA.
Señalan los autores que la prediabetes es un estado alterado del metabolismo de la glucosa definido por niveles elevados, pero aún no diabéticos, de la glucosa en ayunas o 2 h post ingesta, o de la HbA1c.
Los valores de corte específicos utilizados para definir la prediabetes varían, pero las definiciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) ampliamente adoptadas son:
- glucosa alterada en ayunas (IFG por sus siglas en inglés de impaired fasting glucose) = glucosa en ayunas 5,6–6,9 mmol L − 1;
- intolerancia a la glucosa (IGT) = glucosa a las 2 h 7,8-11,0 mmol L-1; HbA1c = 39 a 46 mmol L − 1 (o 5,7 a 6,4%). La co-ocurrencia de IFG e IGT se denomina «regulación alterada de la glucosa».
En efecto, la American Diabetes Association (ADA) denominó a este estado intermedio “alteración a la glucemia en ayunas” (AGA), el cual, en un principio estuvo determinado por glucemias de 110 125 mg/dL, pero en 2003 dicho umbral fue descendido a 100 mg/dL. Esta reducción del umbral de AGA generó un gran debate, en parte porque el menor nivel de glucemia en ayunas no genera el mismo riesgo que el criterio de niveles más elevados. Sin embargo, a principios de 1998 se publicó un informe sobre el incremento de 3 veces el riesgo de DM con una AGA menor. En realidad, el mismo estudio comprobó la existencia de un gradiente de riesgo aún entre aquellos con glucemias en ayunas normales <100 mg/dL pero no tuvo en cuenta otros factores de riesgo de DM importantes.
Si bien la prevalencia mundial de la prediabetes en adultos es de aproximadamente el 7,3% (352 millones de personas), en Europa y Estados Unidos, aproximadamente el 4,6% (36 millones de personas) y el 33,9% (84,1 millones de personas) de las poblaciones adultas, respectivamente, se estima que tienen prediabetes
A corto plazo, una proporción relativamente pequeña (5-10% anual) de las personas con prediabetes progresará a diabetes; sin embargo, después de 5 años, aproximadamente la mitad habrá desarrollado la enfermedad.
A medida que la diabetes progresa, se vuelve cada vez más difícil de tratar, ya que la capacidad de producir insulina endógena disminuye y surgen complicaciones potencialmente mortales. Aproximadamente cinco millones de personas murieron por complicaciones relacionadas con la diabetes en 2015, de las cuales más del 50% de las muertes fueron de naturaleza cardiovascular, y los costos atribuibles a la diabetes ascendieron a aproximadamente un billón de dólares a nivel mundial a partir de 2017.
Numerosos estudios observacionales han demostrado que la prediabetes es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), lo que sugiere que los efectos patogénicos del metabolismo desregulado de la glucosa ya han comenzado incluso antes de que se manifieste la diabetes. Sin embargo, estas observaciones no pueden interpretarse directamente como efectos causales debido a las limitaciones de la epidemiología observacional.
No obstante, si se supiera que la variación de la glucosa en sangre prediabética causa enfermedad micro y / o macrovascular, esto podría tener un impacto profundo en las guías clínicas para la prevención de la enfermedad micro y macrovascular.
El seguimiento de una cohorte de participantes que permanecen en el estado prediabético durante muchos años ayudaría a determinar si las variaciones de glucosa en sangre dentro del rango prediabético están asociadas con la ECV; sin embargo, tal estudio es probablemente inviable y (debido a su naturaleza de observación) sería propenso a confusión y causalidad inversa.
En teoría, se podría diseñar un ensayo clínico en el que las personas con prediabetes fueran asignadas al azar a intervenciones que
- (i) mantengan la glucosa en sangre al nivel prediabético (p. Ej., Fijando las concentraciones de glucosa e insulina en sangre), o
- (ii) provoquen que el control de la glucosa en sangre se deteriorase a través de la evolución de la enfermedad y, posteriormente, evaluar el impacto de estas intervenciones en el desarrollo de complicaciones.
Sin embargo, por razones éticas y pragmáticas, es poco probable que se realicen tales ensayos.
La aleatorización mendeliana (MR por sus siglas en inglés) es un complemento de los ensayos controlados aleatorios (ECA) que se ha popularizado recientemente y que utiliza datos epidemiológicos para la inferencia causal.
El enfoque aprovecha las fortalezas (estabilidad y variedad aleatoria de alelos) de la variación del ADN de la línea germinal para generar las llamadas «variables instrumentales» que sirven como sustitutos de las exposiciones ambientales.
Aunque no está exenta de limitaciones, la RM es menos propensa a generar confusión y causalidad inversa que la epidemiología observacional y se ha utilizado ampliamente para validar las relaciones causales indicadas por los estudios observacionales.
Para el propósito del análisis actual, se diseñó una variable instrumental que aísló la exposición de la prediabetes de la diabetes mediante la selección de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con señales sólidas de variación en los rasgos glucémicos no diabéticos únicamente, sin señal de riesgo de diabetes tipo 2. (DT2).
Se usaron estas variables instrumentales para probar si las variaciones no diabéticas en la glucosa en sangre en ayunas (FG) y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) están relacionadas causalmente con las complicaciones micro y macrovasculares más comunes de la diabetes: enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y enfermedad renal.
En el metaanálisis realizado se presentó un análisis de inferencia causal que investigó los efectos de la prediabetes en la enfermedad de las arterias coronarias, los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad renal crónica, complementado por una revisión sistemática de estudios observacionales relevantes. Aunque los estudios observacionales sugieren que la prediabetes está ampliamente asociada con las complicaciones de la diabetes, el análisis de inferencia causal reveló que la prediabetes solo está relacionada causalmente con la enfermedad de las arterias coronarias, sin evidencia de efectos causales sobre las otras complicaciones de la diabetes.
En conclusión, es probable que la prediabetes cause enfermedad de las arterias coronarias y es probable que su prevención sea más eficaz si se inicia antes de la aparición de la diabetes.
* Mutie PM, Pomares-Millan H, Atabaki-Pasdar N, Jordan N, Adams R, Daly NL, Tajes JF, Giordano GN, Franks PW. An investigation of causal relationships between prediabetes and vascular complications. Nat Commun. 2020 Sep 14;11(1):4592. doi: 10.1038/s41467-020-18386-9. PMID: 32929089.
